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肿瘤免疫疗法先驱获2018年诺贝尔生理学或医学奖

Tags: 肿瘤免疫  诺贝尔  更新:2018/10/1

万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖公布了获奖者名单,免疫疗法先驱James Allison教授与本庶佑教授摘得桂冠。正如众人所说的那般,Allison教授与本庶佑教授,以及其他科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献,彻底改变了人类对抗癌症的格局。


用免疫系统对抗疾病并不是什么新鲜事。但是,肿瘤的免疫治疗经历了长达50年的坎柯(1950-2000年),曾一度被认为肿瘤免疫治疗可能是伪科学。

在上世纪60年代,人们发现了一种叫做T细胞的白细胞。从功能上看,它对免疫系统至关重要——自诞生后,我们体内的T细胞就会慢慢发育,并学会识别身体中的异常。等到它们成熟后,一旦发现微生物入侵,或是恶化的细胞,就会开始增殖,并让免疫系统对威胁发起攻击。


▲T细胞是人类免疫系统的重要组成部分(图片来源:By NIAID/NIH (NIAID Flickr's photostream) [Public domain], via Wikimedia Commons)

T细胞是怎么识别这些威胁的呢?原来在它们表面,存在一种叫做T细胞受体(TCR)的分子。这种分子能识别外来细胞表面呈现的异体蛋白,从而激活T细胞引起免疫反应,杀死那些表现出异常的细胞。

这个发现马上让科学家们重燃用免疫系统对抗癌症的希望。我们知道,癌细胞就是一类与正常细胞有明显区别的细胞,它们表面有一些看似奇怪的蛋白分子。如果T细胞能识别这些分子,并随之攻击癌细胞,岂不美哉?

然而初步的研究却进行得相当不顺。人们逐渐意识到,仅仅让幼稚T细胞(naïve T cells)与异体蛋白相结合,还不足以引起强烈的免疫反应。换句话说,为了让T细胞生效,我们还需要找到其他的核心因子。

进一步的研究发现,T细胞表面一种叫做CD28的蛋白可能是它生效的关键。James Allison教授与他的团队证明了这一点——他们证明,一旦幼稚T细胞表面的CD28与TCR同时被激活,就足以让这些细胞增殖,并保持激活状态。

T细胞表面上还有其他分子可能参与这个过程吗?序列分析发现,一种叫做CTLA-4的蛋白与CD28非常相似。为此,包括James Allison教授在内的诸多免疫学家又将注意力转向了CTLA-4,试图理解它的功能。

当时谁也没有想到,数十年后,针对CTLA-4的研究竟给人类的癌症治疗带来了颠覆性的影响。

松开激活T细胞的刹车

最初,很多科学家认为CTLA-4只是CD28的一个补充。万万没想到,在上世纪90年代初的一系列研究,竟然没有得出一个统一的结论——最早的一些研究发现它能增强T细胞的激活,与预期一致。然而Allison教授团队,以及Jeffrey Bluestone教授(加州大学旧金山分校)与Craig Thompson教授(纪念斯隆-凯特琳癌症中心)的联合团队独立发现,结论不能下得太早。这些实验结果固然可以理解为“踩下油门”,也可以理解为“松开刹车”。

CTLA-4究竟是油门,还是刹车?为了回答这个问题,这两支团队又进行了深度探索,并指出CTLA-4的确起到了抑制T细胞激活的作用。这样一来,一幅关于T细胞活性调控的画卷就徐徐展现在了人类面前:尽管CD28与CTLA-4结构接近,但两者功能截然相反。前者是油门,后者是刹车。这其实很合理。为了防止T细胞过度活跃导致自身免疫疾病,负面调控是必不可少的。

但并非所有的科学家都接受这一结论,关于CTLA-4的具体功能也一直未能有定论。直到这两支团队构建出了缺乏CTLA-4的小鼠,才用确凿的证据让反对者噤声。研究表明,缺乏CTLA-4的小鼠,器官内充满了T细胞,且只能存活短短几周。这清楚地表明,CTLA-4的确抑制了T细胞的功能。

而Allison教授敏锐地意识到,这个发现可能会带来突破性的抗癌疗法。在他看来,诸多癌症疫苗之所以不起效,是由于T细胞上的CTLA-4也会被激活,抑制T细胞的活性。因此,如果能抑制CTLA-4的功能,也许就可以让T细胞尽情发挥潜力,对癌细胞进行攻击。

为了测试这一假设,他的团队开发了一种抗CTLA-4的抗体,以抑制其功能。一系列实验结果表明,这种抗体具有一定的抗癌潜力。首先,在一些容易产生肿瘤的小鼠中,一旦接受了该抗体注射,小鼠就好似对肿瘤有排斥能力一般,不容易产生肿瘤;其次,这种抗肿瘤的效应能让免疫系统产生记忆。这些对肿瘤有排斥力的小鼠中,对2个月后注射进体内的肿瘤细胞也产生了免疫力;最后,科学家们又在一项经典实验里,证实对于已有的肿瘤,CTLA-4抗体能够起到抑癌的效果。

Allison教授知道,是时候将这个重磅发现转化为人类抗癌疗法了。如果取得成功,这将是人类首次驾驭免疫系统对抗癌症。

免疫疗法的诞生

但新药研发从来不是一条轻松的道路。即便是如此重磅的科学发现,也未能立刻赢得医药公司的垂青。相反,许多人认为Allison教授的想法“过于激进”。首先,这个想法缺少成功的人类疗法作为支持。其次,在缺乏CTLA-4的小鼠中观察到的副作用,也让医药公司顾虑重重。

这时,一位老朋友向他抛出了橄榄枝。Allison教授曾经的同事Alan Korman博士当时在一家叫做Medarex的公司任职,而这家公司拥有一项独特的技术,能够在小鼠体内开发人源抗体。在与Medarex达成协议后,这家公司开始着力研发针对CTLA-4的抗体。其中,一款叫做ipilimumab的抗体展现出了不俗的潜力,它能有效地结合CTLA-4,并抑制它的功能。

但这并没有立刻带来圆满的结果,相反,这款抗体的后续研发,依旧充满了坎坷。尽管在难治的转移性黑色素瘤中展现出了良好的潜力,但正如许多专家所担心的那样,这款抗体能带来“令人担忧的副作用”。此外,通常用于评估化疗效果的临床试验标准,也不能很好地应用在这款免疫疗法上。我们知道,化疗对肿瘤的杀伤快速而直接。一旦接受治疗,患者的肿瘤体积会快速出现缩小。相反,免疫疗法需要免疫系统的逐渐生效,而这需要时间。因此在免疫疗法的治疗下,患者短期内的病情不但没有得到明显控制,肿瘤还可能继续生长。

后续的科学家们花了很大的功夫,才找到了评估免疫疗法治疗效果的标准,并开发了一系列抑制这款疗法毒性的技术。功夫不负有心人,在2010年,ipilimumab针对转移性黑色素瘤的首个3期随机临床试验以大捷收场。研究表明,抗CTLA-4的疗法延长了这一疾病的总生存率,这在历史上还是头一遭!

一个个令人欣喜的数据接踵而来。历史上看,罹患这种难治疾病的患者,有一半会在一年内去世。而在免疫疗法的治疗下,有20%的患者可以活过4年。这一比例在对照组中是0%。2011年,美国FDA批准ipilimumab上市,商品名Yervoy。

▲几种免疫疗法合用,效果更佳(图片来源:参考资料[3],Cassio Lynm)

PD-1:另一个幸运的发现

许多重要的科学突破,最初往往来自于幸运的发现。就拿牛痘疫苗来说,现在我们知道,活性得到削减的病原体是疫苗研发的良好出发点,而詹纳当年用来接种的病原体,其活性已经得到了天然的“减活”,是一个极为幸运的事件。在上世纪90年代,另一个偶然的发现,为后世带来了深远的影响。

▲本庶佑教授的课题组找到了PD-1(图片来源:By 大臣官房人事課 (平成25年度 文化勲章受章者:文部科学省) [CC BY 4.0  (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons)

当时的日本是全世界的免疫学研究重镇之一,不少日本科学家发现了全新的细胞因子,鉴定出了它们的相关受体,并阐明了其信号通路,为免疫学的进展做出了重要贡献。京都大学的本庶佑教授就是诸多免疫学专家之一。他的课题组探明了IL-4与IL-5的cDNA序列,并发现了在抗体形成过程中起到重要作用的AID酶。在20多年前,他的课题组将注意力集中在了细胞的程序性死亡(programmed cell death)上。

一位叫做石田靖雄的研究生接过了这个项目。他们获得了两种在特殊条件下,会发生程序性死亡的细胞系(LyD9,一种造血祖细胞;2B4.11,一种T细胞杂交瘤细胞),并做出了合理的假设:在细胞启动程序性死亡的步骤,就会启动相应的RNA与蛋白合成。如果能找到这些RNA或蛋白质,也许就能发现在其中起到关键作用的基因。顺着这个思路,研究人员们筛选出了一系列可能参与程序性细胞死亡的cDNA,其中的第一个基因被命名为PD-1(programmed cell death protein 1)。

研究人员们随后做了一系列的分析,确认了PD-1基因的表达模式。通过这些数据,他们在论文中指出PD-1基因的激活,可能参与到了经典的程序性细胞死亡过程中”。由于PD-1在癌症免疫疗法中的重要地位,这篇论文至今已被引用超过1600次。但在当时,谁也没有意识到这个发现的巨大临床潜力。

PD-1,免疫系统,癌症

人类将PD-1与免疫系统挂起钩来,还是几年后的事。在1999年,本庶佑教授的课题组决定在小鼠中敲除PD-1基因,看看它究竟有什么功能。有趣的是,缺乏PD-1的小鼠,有一半出现了红斑狼疮般的症状,这是一种严重的自身免疫疾病。研究人员们据此推断,这些小鼠体内的免疫系统得到了异常激活。也就是说,PD-1在小鼠体内,起到了抑制免疫系统的作用。

在与本庶佑教授的合作之下,Arlene Sharpe教授与Gordon Freeman教授随后找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2,并阐明了PD-1参与的信号通路。研究表明,PD-1的确能抑制T细胞的功能,这也证实了本庶佑教授课题组的猜测。更重要的是,研究人员们在一篇《Nature Immunology》的论文中指出,“在许多肿瘤细胞系中,PD-L1与PD-L2的mRNA水平都有所上调”,暗示了这条通路与癌症有着关联。

而说到PD-1在癌症治疗上的应用,就不得不提陈列平教授的名字。1999年,他在梅奥诊所的课题组率先发现了PD-L1(当时被称为B7-H1)。随后,他的团队用无可辩驳的证据,表明PD-L1对肿瘤的生存有至关重要的作用。在2002年的一篇《Nature Medicine》论文里,他们又发现,黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有PD-L1,且能够促进肿瘤特异T细胞的凋亡,让它们无法对癌细胞展开攻击。在一项关键的实验里,研究人员们还在培养皿中表明,靶向PD-L1的抗体,能逆转T细胞的这种凋亡!陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道,“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”

这些发现开启了一个波澜壮阔的免疫疗法时代。不久后,人类也同样迎来了针对PD-1/PD-L1通路的免疫疗法。与CTLA-4一样,PD-1也是一种“刹车”。通过抑制PD-1的功能,T细胞也能得到激活,治疗癌症。目前,已有6款PD-1或PD-L1抑制剂获批。在中国,也有两款PD-1抑制剂已获批上市。它们的问世,彻底改变了人类对抗癌症的格局。原本生命仅剩几个月的患者,如今有一些在治疗后,已经活过了10年。

这正是Allison教授与本庶佑教授等科学家为人类做出的卓越贡献。在这里,我们再次祝贺Allison教授与本庶佑教授摘得诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。这是对他们所做贡献的最好认可!

参考资料:

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018, Retrieved October 1, 2018, from http://www.nobelprizemedicine.org/the-nobel-prize-in-physiology-or-medicine-2018/

[2] Dana R. Leach (1996), Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade, Science, DOI: 10.1126/science.271.5256.1734

[3] Unleashing the immune system to combat cancer. Retrieved September 30, 2018, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/unleashing-immune-system-combat-cancer/

[4] Warren Alpert Foundation Honors Five Pioneers Cancer Immunology. Retrieved September 30, 2018, from https://hms.harvard.edu/news/warren-alpert-foundation-honors-five-pioneers-cancer-immunology

[5] Trailblazing Researchers in Immunotherapy Selected to Receive America's Most Distinguished Prize in Medicine. Retrieved September 30, 2018, from http://www.amc.edu/news/trailblazing-researchers-in-immunotherapy-selected-to-receive-americas-most-distinguished-prize-in-medicine.cfm

作者:药明康德   来源:药明康德 
精彩评论:
随梦飞扬于 2018-10-2 评论道:
肿瘤的免疫治疗经历了长达50年的坎柯(1950-2000年),曾一度被认为肿瘤免疫治疗可能是伪科学。
(来自:MedSci医学APP)
非布司他和燕尾帽于 2018-10-2 评论道:
受益匪浅
(来自:MedSci医学APP)
kafei于 2018-10-2 评论道:
学习了谢谢
(来自:MedSci医学APP)

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