杨红健教授：受体阳性乳腺癌患者治疗策略

新冠肺炎疫情牵动国人心。尽管，现在抗击疫情战役已经捷报频传，然而，仍不能掉以轻心。早在2月份钟南山院士团队就指出肿瘤患者更易感染新冠肺炎病毒。根据当前疫情形势，一切向好，但仍不能松懈。那么，在疫情期间，针对激素受体阳性的乳腺癌患者应该如何调整治疗方案？

受体阳性乳腺癌的分类与新辅助治疗

激素受体阳性的乳腺癌约占所有乳腺癌的70%。按照类别划分，共有三大类：第一类是ER阳性，PR达到20%以上阳性，HER2阴性，Ki67低的Luminal A型患者，该类患者对内分泌治疗敏感性高，而对化疗不太敏感，因此，系统治疗重点是内分泌治疗；第二类是Luminal B型，该类患者的激素受体为阳性，PR比例低于20%和／或Ki67较高，HER2阴性，假如行新辅助治疗，其对单独新辅助内分泌治疗或单独的新辅助化疗的敏感度均有限。因此，其治疗时可以考虑内分泌治疗同步化疗，也可行内分泌治疗加上CDK4/6抑制剂；第三类是激素受体阳性以及HER2阳性的三阳性乳腺癌，该类患者治疗更复杂，系统治疗需要涉及到内分泌治疗、化疗及靶向治疗三种治疗。

新辅助治疗的定义要强调三条，其一，没有明确的远处转移；其二，治疗计划是随后行局部治疗的，包括手术和放疗；其三，以全身治疗作为第一步治疗。如今，新辅助治疗按治疗药物的种类进行分类，包括新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗。近期，免疫治疗在乳腺癌的治疗中异军突起，因此，未来新辅助免疫治疗亦是一个方向。绝大多数需要辅助治疗的患者，都可以进行新辅助治疗。

受体阳性乳腺癌的新辅助治疗策略是分门别类，精准击破

针对不同类型激素受体阳性乳腺癌患者新辅助治疗的策略有所不同。

1. Luminal A型的乳腺癌患者在新辅助治疗时，首选新辅助内分泌治疗，绝经前的患者在卵巢功能抑制的基础上，可以选择他莫昔芬或托瑞米芬，亦可以选择芳香化酶抑制剂；绝经后的患者可以首选芳香化酶抑制剂。若追求更好的疗效，可以加用CDK4/6抑制剂，如国内已经上市可及的哌柏西利，新辅助治疗的初心是患者通过治疗，可以获得生存率的提高，因此，新辅助治疗进行中或结束后，需要对疗效进行评估，以指导后续治疗方案的调整。综上，对于Luminal A型的患者，新辅助治疗的基础是内分泌治疗，若能加上CDK4/6抑制剂一类的靶向药物，疗效将更好。

2. Luminal B型的患者单用新辅助化疗或单用新辅助内分泌治疗效果均欠理想，对这类患者，共有两种可行的选择，第一种是在新辅助治疗中同步使用化疗和内分泌治疗。当然，有人会有疑问，这样会不会使得两种治疗相互影响？该疑问的根由来源于2002年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道的SWOG 8814(INT 0100)研究，该研究指出辅助治疗中化疗和他莫昔芬，同步使用的治疗效果（67％）不如序贯使用（73%），P值有统计学意义，因此，在后续的辅助治疗临床实践中，均先使用化疗，而后内分泌治疗。然而，在2010年时发布了对该研究的中位10年随访数据，两组实际并无显着差异。从绝经前基于OFS+以及绝经后芳香化酶抑制剂的众多随机对照临床研究和荟萃分析来看，整组分析同步与序贯疗效相似，部分亚组分析甚至发现同步使用效果更好。辅助治疗时，内分泌治疗要用5年甚至10年，是一个长期起作用的过程，内分泌治疗是否在化疗时就同步开始关系不大。然而，新辅助治疗不同于辅助治疗，应该追求快速起效以利后续局部治疗，其很讲究时间性。针对新辅助治疗中同步使用内分泌治疗和化疗，已有邵志敏教授牵头的CBCSG 036研究结果，证实同步治疗的客观缓解率高于单用化疗，我和我的团队亦进行了这方面的研究，目前正在对结果进行总结。第二种是对Luminal B型的患者不用化疗，而用新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，该种强化的内分泌治疗方案，已经有包括PALLET研究在内的各式各样研究成果，均提示联合应用CDK4/6抑制剂之后，治疗效果得到明显提升，生存率得到提高，完全缓解率得到改善。

3. 第三种是三阳性乳腺癌，最早的时候单用新辅助化疗，随着抗HER2药物研究的不断进展，随后有很多新辅助化疗联合抗HER2的研究结果。均表明对于HER2阳性的患者，在化疗的基础上联合曲妥珠单抗或帕妥珠单抗这样的抗HER2治疗，可以获得很高的（最高达80%以上）的病理完全缓解率。2019年发表的由邵志敏教授作为主研究者，我们国内多家中心和其他亚太地区多家中心联合开展的PEONY Ⅲ期临床研究结果，被评为2019年中国乳腺癌领域三项个重大临床研究成果之一，结果表明新辅助化疗联合双靶治疗相对于联合单靶治疗，其病理完全缓解率增加了近一倍，达到39.3%。因此，对于高危患者，更应该推荐在新辅助治疗时采取双靶治疗。针对三阳性患者虽然在化疗与抗HER2靶向治疗的基础上加用内分泌治疗很难进一步获益，但由于化疗常常会有非常明显的骨髓抑制以及心脏、肝脏及肾脏毒性等全方位的毒副作用，因此，对于化疗耐受性差的患者，“去化疗”治疗方案应运而生，在2018年的《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志上发表的NA-PHER2研究成果，该研究使用了同步曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、氟维司群以及哌柏西利的新辅助治疗方案，病理完全缓解率达到27%。这已经是一个非常鼓舞人心的研究结果，因此，对于不愿或难以耐受化疗毒副作用的患者，可以选用该种方案进行治疗。

特殊时期，新辅助治疗之后手术治疗与术后辅助治疗之策略

新辅助治疗后，特别是HER2阳性的乳腺癌患者，其病理完全缓解率可以达到70%以上，此时手术切除的标本在显微镜下已经难以发现肿瘤组织或细胞。那么，新辅助治疗之后，是否可以选择一部分患者不再进行手术，即所谓的“非手术保乳”呢？就目前来说，答案是否定的，因为，即使我们对临床及影像学检查提示完全缓解的患者在影像学引导下，用足够粗的穿刺针穿刺多条（譬如6条以上）病理组织样条中，均未发现肿瘤组织和细胞，然而患者在进行手术后，仍有5%~50%的患者仍在术后标本病理切片上发现肿瘤，即：现有的研究显示，假阴性率可以高达50%，最低亦有5%。有不少欧美国家的研究，把临界值设定为10%，认为如果研究表明假阴性率低于10%，就可以考虑采取“非手术保乳”。我个人认为，只有当假阴性率能低至1%～2%时才可能去考虑“非手术保乳”。因为，患者最关注的是不要复发，新辅助治疗后的保乳手术创伤较小，花费亦不大，效果又相当明确，因此，不应该轻易放弃手术方案。做手术的时机，一般要考虑最后一次化疗骨髓抑制等近期主要毒副作用的时间点，一般在最后一次化疗结束2周后，最好是3周或1个月内。因为疫情原因不得已手术时间推迟1-2周，影响也不大。

新辅助治疗后的手术治疗还有一个好处是：将所切除的标本送到病理科进行仔细的检查，明确术后残留肿瘤的数量、性质，这样才能结合原先病理检测及新辅助治疗情况，指导术后治疗方案的制定。术后患者分为两种情况，一种是病理完全缓解（pCR），即术后切除的组织中已经没有肿瘤细胞；另一种是未达到病理完全缓解（non-pCR），即组织中尚有肿瘤残留。对于完全缓解的患者，没必要在术后追加化疗，然而，对于未完全缓解的患者，则需要追加治疗：若患者HER2阴性，则根据CREATE-X研究的结果，考虑在患者的辅助治疗阶段进行卡培他滨的强化化疗；若HER2阳性，则重点考虑强化抗HER2治疗，包括对使用曲妥珠单抗-美坦新偶联物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、继续双靶、变术前单靶为双靶治疗，甚至T-DM1与帕妥珠单抗的联合强化治疗方案。

大多数晚期受体阳性乳腺癌首选内分泌治疗，可联合CDK4/6抑制剂增加疗效

随着早期诊断、早期治疗以及以外科为主的多学科综合治疗的不断进展，复发转移的患者已经逐渐减少。尽管如此，仍需对此类人群重点关注。若患者的受体为阳性，治疗的原则应首先推荐进行内分泌治疗，除非患者有内脏危象或病情进展非常快，才考虑选择化疗。在这个问题上，国内学术界总体和欧美国家的意见是一致的。不过，近年来有调查研究显示，欧美国家首选内分泌治疗的占据70%～80%，首选化疗的仅为20%～30%，有时甚至低于20%，而我国的选择比例和欧美正好相反。先选择化疗这种过时理念，需要通过各种学术会议、科普宣传去纠正。当然，该状况的存在有其原因，主要来源于大家认识的误区，认为化疗毒性强、效果好，其实化疗对于受体阳性的乳腺癌不一定敏感。特别是当下是新冠肺炎疫情时期，原先进行化疗的患者，在疫情期间不方便进行时，完全可以改为内分泌治疗，若担心单用内分泌治疗效力不够，可以加用CDK4/6抑制剂。已经有研究指出CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群，患者的无事件生存时间可以高达27.6个月，这是一个令人鼓舞的结果。当然，CDK4/6抑制剂亦会有毒副作用，不过其总体可控，患者治疗期间可能导致白细胞下降，只要对血常规进行监测，必要时对症处理即可。一般而言，CDK4/6抑制剂使用数月后，患者会逐渐耐受，毒性反应亦会变小。因此，在一线治疗时使用CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群是一个非常好的治疗方案。

特殊时期的乳腺癌患者全方位全周期管理

疫情之下，乳腺癌患者的管理策略可以略作调整：①对于一些本来就可做可不做的治疗可以取消：譬如3类以下乳腺结节的手术治疗、某些受体阳性患者获益不确定的辅助化疗；②对于一些本来就不是最好的方案可以改变：譬如无内脏危象的远处转移受体阳性患者的化疗可以换成内分泌治疗；③对于某些迟一些做基本不影响结果的工作可以适当延迟：譬如对于无症状者进行监测远处转移的检查；④能在线上进行的尽量在线上进行：譬如大部分都是咨询指导类的随访复查工作；⑤有些治疗可以适当暂停：譬如肿瘤负荷不大的转移性乳腺癌的化疗；⑥有些治疗可以选择替代方法：譬如Luminal B型患者原来行化疗加内分泌治疗新辅助治疗，可以替为CDK4/6抑制剂加内分泌治疗。大多数内分泌治疗药物及CDK4/6抑制剂都是口服制剂，使用简单方便，医保部门在疫情期间也调整了政策，这些治疗性用药原来每次只允许开具一个月的药量，现在可以开具三个月的药量。

国内的疫情持续向好，医院的常规工作也逐渐恢复，但仍需提防疫情反弹，到医院就诊的全过程中特别是来院及回家的路上一定要做好个人对新冠病毒的防护：戴好口罩！不要聚集！减少触摸！勤于洗手！

在我国，预约就诊制度逐步取代现场挂号是大势所趋。本次新冠病毒疫情刚好助推了预约就诊制度，所以该制度在疫情结束后肯定会继续。虽然在过渡时期暂时还有临时加号备用，但还是推荐朋友们网上挂号，整个过程会更流畅。还有，建议朋友们就诊前一定要事先做好充分的准备工作，包括对自己疾病的症状及时间、外院诊治的重点过程及主要的检查结果（报告单、胶片、病理切片、手术名称、药物治疗方案及次数或时间、出院小结等）、主要的既往疾病史、过敏史、肿瘤家族史等进行梳理，同时事先准备好最想咨询的问题，会使短暂的就诊时间更高效。