Nature Medicine：多种族分区多基因评分（pPSs）助力2型糖尿病早期筛查：南亚裔人群的关键发现

引言

在南亚裔人群中，2型糖尿病（T2D）的高发病率和早发特征引起了全球研究者的广泛关注。相比于欧洲裔人群，南亚裔患者往往在更年轻的年龄即被诊断为糖尿病，且他们的体重指数（BMI）普遍较低，这对传统认为肥胖与糖尿病密切相关的观念提出了挑战。近年来的研究发现，南亚裔人群的糖尿病特征不仅受到生活方式的影响，其背后的遗传因素也在疾病的发生和进展中起到了关键作用。然而，现有遗传学研究主要集中于欧洲裔人群，南亚裔人群的代表性严重不足，这限制了对该人群糖尿病发病机制的深入理解。

为了弥补这一研究空白，11月26日 Nature Medicine的研究报道“Genetic basis of early onset and progression of type 2 diabetes in South Asians”采用了最新的多种族分区多基因评分（Partitioned Polygenic Scores, pPS）方法，对巴基斯坦裔和孟加拉裔人群进行了深入分析，探索其2型糖尿病的遗传基础。通过对超过50,000名参与者的数据进行分析，研究揭示了胰岛素缺乏和脂肪分布不良等特定遗传因素如何显著影响南亚裔人群的糖尿病早发和进展。这些遗传特征不仅使得该人群在较低BMI下容易患上糖尿病，还使他们更易出现并发症及对药物治疗反应不佳。

2型糖尿病在南亚裔人群中的发病率远高于其他族群，尤其在印度、巴基斯坦和孟加拉等国家，糖尿病的患病率已经接近30%。相比其他族群，南亚裔人群通常在较年轻的年龄就被诊断为T2D，并且尽管BMI较低，他们的糖尿病发病风险依然较高。例如，在亚洲印度人群中，T2D的早发性使得他们在40岁之前诊断为糖尿病的几率是欧洲裔人群的四倍。这一现象被称为“瘦型糖尿病”（Lean Diabetes），即尽管这些患者体重正常，仍然会早期出现糖尿病。

此外，南亚裔女性在怀孕期间发生妊娠糖尿病（GDM）的几率显著高于其他族群，而GDM又是T2D的一个重要预示。研究表明，南亚裔女性的妊娠糖尿病发病率为17.4%，而在欧洲裔女性中，这一比例仅为6.5%。因此，理解南亚裔人群糖尿病的遗传基础，尤其是为何他们在较低BMI下易患病，成为了当前研究的重要课题。

尽管全球糖尿病遗传学研究取得了大量成果，但这些研究主要集中于欧洲裔人群，南亚裔人群在其中的代表性较低。这一问题导致我们对于南亚裔人群糖尿病的遗传机制知之甚少。现有的多基因评分（Polygenic Risk Scores, PRS）虽然能够揭示糖尿病的整体遗传风险，但它们通常未能有效区分糖尿病的不同亚型，也难以捕捉与特定临床表现相关的遗传因素。为了解决这一问题，研究人员提出了多种族分区多基因评分（pPS）方法，通过高通量基因聚类分析，揭示不同生理机制（如胰岛素分泌、脂肪分布、肥胖等）与糖尿病的遗传关联，提供了更为精细的遗传学工具。

在Genes & Health研究和UK Biobank中纳入的参与者情况（Credit: Nature Medicine）

该研究使用了“基因与健康”（Genes & Health）项目中的数据，该项目涵盖了50,556名南亚裔人，其中包括11,678名已诊断为2型糖尿病的患者和1,965名患有妊娠糖尿病的女性。研究者通过对这些数据进行基因组分析，构建了与不同代谢路径相关的多基因评分，并进一步分析这些遗传因素如何影响糖尿病的发病年龄、BMI以及并发症的风险。

多种族分区多基因评分（Partitioned Polygenic Scores, pPSs）

在遗传学研究中，多基因评分（Polygenic Scores, PRS）是用于量化个体基因负担的一种方法。它通过综合多个基因位点的风险，评估个体在某种疾病或性状上的遗传风险。然而，传统的多基因评分方法虽然在一些疾病预测中展现出有效性，但其未能充分考虑不同生理机制的复杂性，因此常常无法揭示疾病的异质性表现，尤其在一些特定群体中效果有限。

多种族分区多基因评分（Partitioned Polygenic Scores, pPSs）在传统多基因评分的基础上，通过对遗传数据进行更加精细的解析，整合来自多个生理途径和机制的信息，赋予每个个体不同的遗传风险负担，从而揭示更具临床意义的疾病特征，尤其适用于群体间存在遗传差异的情况。

pPSs方法是一种基于高通量基因聚类分析技术的工具，通过对多个相关基因位点的聚类来识别与疾病相关的不同生理机制。这一方法将疾病的遗传风险分为多个具体的生理路径，每一条路径都代表了疾病发病的不同机制。例如，在该糖尿病研究中，pPSs可以分别衡量与胰岛β细胞功能（如胰岛素分泌）和脂肪代谢（如脂肪分布）相关的遗传风险。

与传统的PRS方法不同，pPSs的创新之处在于它能够通过分区分析将多基因风险划分为多个特定的病理通路（pathways），这使得每个个体不仅仅是一个“整体风险”评分，而是可以根据其在不同生理机制上的基因负担来进行多维度的评估。这种方法通过更加细化的遗传负担评估，可以有效捕捉不同亚型的疾病风险，尤其对于复杂且表型异质的疾病（如2型糖尿病）尤其有用。

多种族分区多基因评分（pPSs）与2型糖尿病（T2D）和妊娠糖尿病（GDM）风险的关联（Credit: Nature Medicine）

多个pPS与T2D和GDM的风险显著相关，且这些关联在进行了性别、年龄和祖源等变量调整后依然保持显著。尤其是在GDM后转为T2D的个体中，遗传因素发挥了重要作用。通过Bonferroni校正，研究进一步确认了大多数pPS与疾病的相关性是可靠的，提供了糖尿病早期预测和个体化预防的遗传依据。

遗传风险与T2D的早发和BMI的关系

研究发现，具有较高遗传风险的个体通常在较年轻的年龄被诊断为T2D，而且这些个体的BMI普遍较低。具体而言，研究将胰岛素缺乏（Beta Cell 2）和脂肪分布不良（Lipodystrophy 1）两个生理路径的遗传评分与T2D的发病年龄进行了关联分析。结果表明，具有这两个特定遗传风险的个体，T2D的诊断年龄比低遗传风险的个体早约8.2年，并且BMI低3 kg/m²。这一发现为“瘦型糖尿病”（Lean Diabetes）提供了重要的遗传学支持，表明南亚裔人群在低BMI的情况下，仍然面临更高的糖尿病早发风险。

多种族分区多基因评分（pPSs）与英国巴基斯坦裔和英国孟加拉裔人群（共9,771名个体）2型糖尿病（T2D）发病年龄之间的关联（Credit: Nature Medicine）

a. 12种T2D相关pPS与T2D发病年龄的关联

在所有12种pPS中，只有Beta Cell 2（胰岛素缺乏）、Lipodystrophy 1（脂肪分布不良）和Obesity（肥胖）这三种pPS与T2D的发病年龄存在显著的关联。这表明这些遗传因素在T2D的早发中起到了重要作用，尤其是胰岛素缺乏和脂肪分布不良的遗传特征。

b. 各pPS对T2D发病年龄的贡献

Beta Cell 2、Lipodystrophy 1和Obesity这三种pPS对T2D发病年龄的影响最大，它们在回归模型中的偏R²值较高，说明这三种遗传因素对T2D发病年龄的贡献较大。其他pPS对T2D发病年龄的解释作用较小，贡献相对有限。

群体差异：孟加拉裔与巴基斯坦裔人群的遗传负担差异

在研究中，孟加拉裔和巴基斯坦裔人群在T2D的遗传负担方面表现出显著差异。具体而言，孟加拉裔人群在与Beta Cell 2和Lipodystrophy 1相关的基因位点上，显示出了更高的遗传负担。这些基因变异的高频率与孟加拉裔人群中T2D早发和较高的患病率密切相关。遗传负担的差异不仅影响T2D的发病年龄，还可能对糖尿病的表型和并发症产生重要影响。这一结果为研究糖尿病遗传机制提供了更精细的视角，尤其是在不同南亚裔亚群体之间的差异。

遗传风险与T2D并发症的关联

此外，研究还深入分析了遗传风险与糖尿病并发症之间的关系。高遗传风险的个体不仅更早被诊断为T2D，而且在糖尿病的进展过程中，更容易发展为胰岛素依赖型糖尿病（Insulin-dependent Diabetes）以及出现糖尿病相关的微血管并发症，如肾病（Nephropathy）和视网膜病变（Retinopathy）。

在Beta Cell 2评分较高的前10%个体中，T2D患病率为29.6%，显著高于低评分组的13.6%。同时，这些高遗传风险的个体更容易发展为肾病（HR 1.58, 95% CI: 1.19–2.06, P=0.001）。遗传因素不仅影响T2D的早发，还与其并发症的发生紧密相关，尤其是与胰岛素分泌不足和脂肪代谢异常相关的遗传路径，可能加速糖尿病的并发症进展。

药物治疗反应的遗传影响

该研究还探讨了遗传因素如何影响糖尿病药物的治疗反应。研究结果表明，高遗传风险的个体通常对口服降糖药物（如SGLT2抑制剂、二甲双胍等）反应较差，尤其是在Beta Cell 2评分较高的个体中，他们的治疗反应相对较差，HbA1c值的变化幅度较小。突显了遗传因素在糖尿病个体化治疗中的重要性。对于具有高遗传负担的患者，传统的药物治疗可能无法提供最佳的治疗效果，因此，需要根据个体的遗传背景来调整治疗方案，以达到更好的血糖控制效果。

该研究通过详细的遗传分析，揭示了南亚裔人群T2D早发和进展的遗传基础，尤其是与胰岛素缺乏（Beta Cell 2）和脂肪分布不良（Lipodystrophy 1）相关的遗传因素。与欧洲裔人群相比，南亚裔人群在这些遗传路径上的负担较重，因此他们更容易在较低BMI下早发T2D，并且在治疗上也面临更大的挑战。这些发现强调了糖尿病精准治疗中考虑遗传因素的重要性，尤其是在南亚裔人群中的应用。

该研究为未来的糖尿病筛查提供了新的思路。通过对特定遗传路径的评估，可以在疾病早期就识别出高风险个体，进而采取有效的干预措施，以延缓或防止糖尿病的发生和发展。

参考文献

Hodgson, S., Williamson, A., Bigossi, M. et al. Genetic basis of early onset and progression of type 2 diabetes in South Asians. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03317-8