Blood：如何治疗儿童骨髓增生异常综合征

Tags: 儿童骨髓增生异常全血减少作者：月下荷花更新：2018-03-28

骨髓增生异常综合征（MDS）特征是全血细胞减少、无效造血、进展为急性髓系白血病（AML）风险增加。儿童MDS年发生率1-4/百万，患者多有细胞毒药物暴露史，如拓扑酶抑制剂和烷化剂，或遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）、遗传易感综合征（表1和2）。成人MDS体突变，如TET2、DNMT3A、TP53和剪接体复合物，在儿童患者均不累及，儿童MDS驱动突变包括SETBP1、ASXL1、RUNX1和RAS。意大利Locatelli教授在BLOOD杂志以4份病例展示了儿童MDS发病机制及治疗的异质性。

表1 儿童与成人MDS的差别

表2 儿童易发生MDS的综合征/易感状态

病例1

8岁男孩因下肢瘀斑和血肿就诊，血红蛋白11.1g/dL，ANC1.3x109/L，PLT34×109/L，BM示低增生，形态异常，累及髓系和巨核细胞，无原始细胞。细胞遗传学未见异常核型，骨髓活检证实增生明显减低和岛状红系增生。3周后复查结果一致，诊断儿童难治性血细胞减少（RCC），染色体断裂和端粒长度检查除外了范可尼贫血（FA）和端粒体病。家族内无合适供者。

因ANC＞1.0×109/L和PLT34×109/L，采取观察等待策略，3个月内ANC＜1.0×109/L且血小板输注依赖，此时找到匹配无关供者（UD），遂噻替哌/氟达拉滨预处理后行异基因造血干细胞移植（HSCT），GvHD预防包括ATLG、环孢A和短程甲氨喋呤。造血恢复轻度延迟，I级皮肤急性GvHD。HSCT27个月后，临床状态好、血象正常、免疫功能完全恢复。

RCC流病学和临床特征

儿童全血减少伴BM增生明显减低的病因多种，RCC、获得性重型再障（SAA）和IBMFS最常见，3种疾病的临床和组织病理学鉴别很具挑战，对治疗影响巨大。RCC是儿童MDS最常见亚型，男女发病相当，中位诊断年龄7-8岁，与成人患者多表现为贫血不同，儿童患者还表现为血小板减少和/中性粒细胞减少，此外还有MCV增高及血红蛋白F增加。

RCC诊断

RCC定义是持续血细胞减少，BM原始细胞＜5%，PB原始细胞＜2%，发育异常，多为红系和巨核。儿童RCC的特殊组织病理学改变包括不成熟红系前体造血岛伴少量粒细胞，巨核细胞减少或缺乏，小巨核少见，高达80%患者BM增生减低。

有经验的病理医师可区分RCC与SAA，但RCC和IBMFS单纯依赖形态学无法区分，15%疑为RCC的患者经功能检测诊断为范可尼贫（FA），很多FA患者并无明显体格发育异常。端粒疾病患者也可以单独BM衰竭为首发表现，依靠临床并不能准确诊断。因此RCC诊断需综合病史、体格检查、功能检测、FA基因检测、端粒长度等各项检查，最近研究显示NGS对诊断IBMFS很有帮助。70-80%RCC并无核型异常，11%患者可有单体7。

RCC治疗

异基因HSCT是MDS治愈性方法，因此应尽早配型，RCC伴单体7属高危，应尽早移植治疗，伴复杂核型者更应尽早移植，正常核型且无输血依赖或明显的中性粒细胞减少则推荐观察等待，持续中性粒细胞减少和/血小板和红细胞输注依赖时也推荐治疗干预。

既往HSCT采用清髓方案时无事件生存率75%，移植相关死亡是治疗失败主要原因，因此低增生和正常核型时减低剂量预处理可能更有利，正常或过增生BM或单体7或复杂核型应行清髓处理；推荐BM做为干细胞来源并给予GvHD预防以减少疾病复发风险、减低GvHD，无关供者脐血移植（UCBT）结果差于BM或PB干细胞来源，只推荐缺少匹配供者时；缺乏合适供者时免疫抑制治疗（IST）+ATLG+环孢A对低增生且无不良核型RCC也是一种选择，因BM衰竭部分源于T细胞介导的造血抑制，兔ATLG结果差于马ATLG，加入艾曲波帕是否获益有待进一步研究，不过儿童RCC在IST后仍有复发或进展风险。

病例2

14岁女孩因发热15天入院，PLT52×109/L，WBC12.3×109/L，原始细胞2%，血红蛋白7.2g/dL，BM见18%原始细胞浸润，巨核细胞和红系发育异常，细胞遗传学示单体7，AML再现性突变筛查阴性。2周后重复BM结果同前，诊断MDS－原始细胞增多（MDS-EB），无同胞匹配供者，６周后找到匹配UD，清髓处理后移植，HSCT14个月后仍处于完全缓解。

儿童进展期MDS

MDS时原始细胞在PB＞2%或在BM中5%-20%时为MDS-EB，转化中MDS-EB（MDS-EB-t）的特征是PB或BM中原始细胞20%-29%，不过单次标本原始细胞比例并不能准确区分MDS-EB/MDS-EB-t和AML，需要排除AML再现性易位和细胞遗传学异常如单体7，无器官肿大和疾病快速进展更支持进展期MDS。

MDS-EB和MDS进展来的AML（MDR-AML）治疗很具挑战，治疗相关毒性大、复发风险高，单纯传统AML化疗的生存率＜30%，大部分儿童进展期MDS经HSCT治疗获得成功，＞12岁、诊断与HSCT间隔＞4个月、严重GvHD可能增加TRM。HSCT前强化疗的作用仍需明确，BM原始细胞≥20%时AML样化疗可减少复发风险。

病例3

13岁男孩患先天耳聋，因中度全血细胞减少（WBC3.3×109/L，PLT92×109/L，血红蛋白10.4g/dL，单核和淋巴细胞减少）、高热、肺炎就诊，双下肢淋巴水肿，BM显示骨髓增生减低，原始细胞3%，细胞遗传学示三体8，拟诊RCC伴胚系GATA2突变，测序证实GATA2基因外显子6错义突变，其父母无此突变，因其为独子故寻找UD。

IBMFS／其它遗传易感与儿童MDS间的复杂关系

MDS可来自IBMF以及杂合胚系RUNX1和CEBPA突变，遗传易感性对MDS的影响知之甚少，近年注意到非综合征性家族性MDS/AML易感综合征，由GATA2、ETV6、SRP72、SAMD9和SAMD9L突变所致。GATA2胚系突变导致单倍剂量不足而出现一系列疾病，包括单核细胞减少、B淋巴细胞减少、NK细胞缺乏、先天耳聋、淋巴水肿（MonoMAC或Emberger综合征）、全血减少伴感染、MDS或AML发生风险增高。

GATA2相关疾病在生命早期表现为造血、免疫和淋巴管综合征，伴全身感染，生命后期MDS/AML风险明显增加，研究显示伴GATA2突变的青少年患者诊断年龄偏大，进展期MDS明显增多，70%具有单体7，再障发展来的MDS或治疗相关MDS（t-MDS）缺少GATA2突变，基于上述结果推荐MDS患者＞4岁且伴单体7时均应行GATA2分析。GATA2突变不增加不良预后，但因疾病高进展风险应及时HSCT，避免IST。

1/3GATA2胚系突变者同时伴ASXL1异常，这些获得性突变使疾病不断进展，但GATA2突变患者移植的时机仍有争论，Locatelli教授推荐出现细胞增生不良且无严重并发症或向进展期MDS发展时进行HSCT。虽然大部分GATA2缺陷为散发，无MDS家族史或其它GATA2相关症状，但仍推荐家族内供者行GATA2检查。非清髓预处理增加植入失败和复发几率，提示预处理与更好的植入和去除恶性髓系克隆有关。

病例4

5岁女孩最先诊断为腹部IV期伯基特淋巴瘤（骨髓受累），接受6周期化疗（含有环磷酰胺、依托泊苷）+利妥昔单抗治疗，完全缓解。随访6个月时PLT降至63×109/L，并进行性加重，同时中性粒细胞降至0.9×109/L，骨髓见三系增生异常，原始细胞12%，细胞遗传学见复杂核型（3种畸变），累及11q23。诊断为治疗相关MDS-EB，其姐HLA与之匹配，行HSCT，预处理包括马利兰、环磷酰胺和马法兰。HSCT后出现III级急性GvHD，累及皮肤和肝脏，激素和光疗后缓解，HSCT后100天免疫抑制治疗逐渐减量。9个月后出现血小板减少，BM见10%原始细胞，细胞遗传学改变同HSCT前，3个月后因疾病进展患者死亡。

t-MDS/t-AML流病学与临床特征

t-MDS和t-AML均为髓系肿瘤，发生于不相关恶性疾病放疗和/化疗后，中位诊断年龄60岁，但可发生于任何年龄，是儿童恶性疾病治疗后最严重的迟发并发症。儿童接受包括高剂量烷化剂和拓普异构酶II抑制剂的标准实体瘤治疗时，t-MDS/t-AML累积发生率5%-11%，接受急性淋巴细胞白血病治疗时的发生率为1%-5%。

成人t-MDS/t-AML有二种发生模式：继发于烷化剂和/放疗，多发生于治疗4-7年后，多伴染色体5和7异常；继发于拓普异构酶II抑制剂，较早发生，多伴MLL畸变，且多为复杂核型的一部分。NGS研究显示30%成人t-MDS/t-AML携带TP53体突变，有助于更多细胞遗传学异常的发生且对化疗反应不佳。近期研究显示乳腺癌治疗后发生t-MDS/t-AML的患者中，21%存在恶性疾病易感胚系突变，因此t-MDS/t-AML患者应注意胚系易感综合征。

t-MDS/t-AML治疗

t-MDS/t-AML治疗极具挑战性，治疗选择有限，异基因HSCT对生存最有益，单纯传统化疗诱导失败率很高，结果很差。CIBMTR和EBMT的大宗t-MDS/t-AML治疗研究中儿童和成人OS相似，约为35%。根据有限研究，Locatelli教授推荐t-MDS/t-AML患者应尽早HSCT，供者与受者免疫遗传学相容时不推荐T细胞去除。移植前强化疗的作用仍不清楚，但进展期儿童MDS HSCT结果显示，诱导化疗对BM原始细胞＞20%的疾病治疗获益有限，移植后复发是治疗失败的主要原因，预后极差。二次移植对复发患者是一种治疗选择，但成功机会有限。

评论：成人和儿童MDS无论是形态学、细胞遗传学还是治疗均明显不同，患者除体突变不同外，还要注意遗传易感综合征，这直接影响治疗决择。然而因疾病的稀少性，未来还需要更多研究来明确儿童MDS的诊断与治疗。

原始出处：Franco Locatelli and Brigitte Strahm. How I treat myelodysplastic syndromes of childhood. Blood 2018 :blood-2017-09-765214

来源：肿瘤资讯

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