Circ Res：ACEIs/ARBs类药物可能会降低高血压合并新冠肺炎患者的死亡

2020年4月18日，武汉大学李红良团队在国际心血管领域顶级杂志Circulation Research在线发表题为"Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19"的研究论文，该研究在国际上首次明确回答了继续使用ACEIs/ARBs类药物不仅不会增加高血压合并新冠肺炎患者的死亡风险，相反还可能降低此类患者的死亡风险。此研究成果，将为高血压合并新冠肺炎患者的临床用药，提供了关键性的决策依据，为全球11亿高血压患者，解决了新冠疫情危机下如何用药的问题。

研究成果发表后，一石激起千层浪，在全球范围内引起了巨大反响。最新数据显示，此研究成果在Altmetric（论文的社会化影响力指标，追踪包括微博、Twitter或者Facebook等在内的社交媒体对某课题的影响力）上得分为1047分。已有9家国际新闻媒体报道，如美国 《Science News》中报道该研究成果，并指出治疗高血压的药物不会使COVID-19恶化。

现有流行病学调查提示，心血管疾病（CVD）和高血压患者更易感染SARS-CoV-2病毒，高血压患者的肺炎程度比血压正常者严重，新冠肺炎死亡病例合并高血压较多。因此，高血压是新冠肺炎患者的重要危险因素，会显著增加患者的重症病率和死亡率。血管紧张素转换酶2（ACE2）是肾素-血管紧张素系统（RAS）中的关键元素，RAS在高血压的发生发展中具有重要的作用，阻断RAS系统有利于控制高血压。目前，AECIs/ARBs类药物在临床上广泛用于高血压治疗，服用此类药物能够引起机体ACE2水平的上升；而新冠病毒正是通过其表面的S蛋白的受体结合域结合受体蛋白ACE2进入细胞进行感染。基于上述理论，部分学者提出服用ACEIs/ARBs类药物会增加新冠病毒感染的风险。

但是，相反的观点则认为，新冠病毒感染引起ACE2的水平明显下降，RAS系统的平衡向ACE/AngⅡ/AT1R轴倾斜，继而导致组织损伤和疾病进展。而ACEIs/ARBs的使用，可将RAS系统平衡转向ACE2/RAS轴，发挥抵抗炎症和组织损伤的作用。因此，有学者认为，此类药物能够有效缓解组织损伤，可能是新冠肺炎的潜在治疗药物，所以强烈建议高血压合并新冠肺炎患者应继续使用ACEIs/ARBs类药物。以上两种相反的观点，严重影响了高血压合并新冠肺炎患者的临床救治，从而引起了全世界学者及医务工作者的广泛关注与争论。

全球高血压患者已超11亿，而新冠肺炎疫情正在全球范围内呈指数级蔓延，ACEIs/ARBs作为高血压的常规治疗药物，其在新冠肺炎患者中的使用策略和安全性问题除了引起全世界学者及医务工作者的广泛关注外，也受到全世界医学相关组织的关注。近日，国际高血压协会（ISH）、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）、美国心力衰竭协会（HFSA）、欧洲高血压学会（ESH）、欧洲心脏病学会（ESC）、加拿大高血压协会等多个国际重要医学组织相继发表声明，强调目前没有直接的临床或研究证据阐明ACEIs/ARBs对高血压合并新冠肺炎患者的治疗作用及影响。

研究成果总结

《新英格兰医学杂志》、《美国医学会杂志》等大量国际顶尖的医学杂志也连续发文，呼吁广大研究人员提供确切的临床证据来解决高血压合并新冠肺炎患者的临床用药问题。然而到目前为止，国际上缺乏大样本的临床分析和严谨的临床研究来回答上述问题。此外，当今自媒体的流行导致一些带有偏向性的报道将ACEIs/ARBs用药的安全性问题推到了舆论的风口浪尖，而且部分高血压患者因缺乏对ACEIs/ARBs和新冠肺炎关系的正确认识，开始私自停药，从而产生严重的后果。因此，从患者生命安全的角度，同样亟需大样本临床研究提供正确的用药指导，以消除他们不必要的担忧。

为了迫切解决高血压合并新冠肺炎患者面临的临床救治问题，武汉大学李红良团队对来自湖北省9家医院的3430例新冠肺炎确诊住院患者进行了系统的研究，其中包括1128例合并高血压的患者。通过对新冠肺炎患者的临床表现、严重程度、实验室检测指标、胸部CT严重程度、住院干预手段、院内死亡率以及合并的器官损伤等指标的综合评价，利用比例风险回归模型，评估合并高血压的新冠肺炎患者死亡风险；并进一步对1128例高血压患者进行了亚组分析，通过控制混杂因素构建混合效应模型，系统研究了在院期间使用ACEIs/ARBs类药物对高血压合并新冠肺炎患者的影响。

研究结果表明，高血压是新冠肺炎的危险因素，与患者死亡率显著相关；在高血压合并新冠肺炎患者中，继续使用ACEIs/ARBs类药物不仅不会增加高血压合并新冠肺炎患者的死亡风险，相反还可能降低此类患者的死亡风险。此外，本研究对于慢性心衰，糖尿病等临床上除高血压外的其他具有ACEIs/ARBs用药指征的患者也具有一定的参考价值。

这个研究结果也与此前葛均波院士报道的结果一致。复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在Annals of Translational Medicine 杂志上发表了题为“The effect of RAS blockers on the clinical characteristics of COVID-19 patients with hypertension”的重磅研究。该研究提示对已经接受ACEIs/ARBs治疗的高血压患者，不应因新冠肺炎感染而停用。详细报道：ATM：葛均波院士研究认为高血压患者感染新冠肺炎，ACEIs/ARBs不应停用

2020年4月7日，武汉大学李红良教授等在Clinical Science 在线发表来了题为“ACE2 the Janus-faced protein – from cardiovascular protection to severe acute respiratory syndrome-coronavirus and COVID-19 ”的文章[3]，阐述了血管紧张素转换酶2（ACE2）在COVID-19中的潜在作用。

ACE2是肾素-血管紧张素系统（RAS）中的关键因素，与ACE 相似度超过60％，但两者活性位点不同，因此ACE抑制剂不能抑制ACE2的活性。SARS CoV-2感染是通过ACE2作为功能受体进入细胞而引发的，该过程涉及丝氨酸蛋白酶TMPRSS2，可诱发肺部和肠胃道病毒血症。

此外，李红良教授还与加拿大渥太华大学心脏中心的PeterP. Liu教授合作，在心血管顶级杂志Circulation在线发表了题为“The Science underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System”的综述文章[4]，更系统介绍了COVID-19和心血管系统的关系。

ACE2作为SARS-CoV-2感染细胞的受体，同时也是肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要调控因子。ACE2能够将AngII水解成Ang 1-7，发挥拮抗Ang II/AT1R的效应，如降低血压、舒张血管、抑制炎症和氧化应激等。SARS-CoV-2的感染可引起ACE2的降低，使RAS系统的平衡向AngII/AT1R偏移，导致组织损伤（如下图虚线框所示）。

COVID-19的长期影响和高血压患者血压全程管理问题

虽然目前对COVID-19的认知仍有一定的局限性和不确定性，但随着疫情的进展，越来越多的患者从疾病中康复，让我们看到了希望。即使关于冬季SARS-Cov2病毒是否会卷土重来，逐渐步入正常化生活的我们是否会再一次进入社交隔离状态是人们担心的问题，但我们相信全世界的专家学者们通过开放平台展开的共同合作，信息共享，加紧研发的疫苗都是疫情防控有利的科学助推器。

高血压是一种危害人体健康的慢性病，长期血压控制不良，会对靶器官产生严重的损害，因此血压管理是长期的过程。在COVID-19大流行的背景下，在注意积极防护的基础上，对于血压的管理也不能放松。

健康的生活方式是高血压治疗的基础。受疫情影响，很多患者的生活节奏被打乱，随着生活秩序逐渐恢复正常，高血压患者可逐步进行适当运动，保持低盐饮食，避免吃得过饱及高脂肪饮食，并保持心态和情绪的稳定。为避免接触无症状感染者，患者可考虑利用互联网就诊等方式与医生进行沟通和咨询。此外还要重视家庭血压监测，定期监测血压做好记录提供给医生，以便医生在治疗时作为参考。值得注意的是，家庭血压测量应根据目前指南[5]建议，选择经过验证的上臂式电子血压计。每日早、晚测量血压，每次测量应在坐位休息5 min后进行，测量2～3次，每次间隔1 min。通常，早上血压测量应于起床后1 h内，服用降压药物之前，早餐前、剧烈活动前进行；晚间血压测量应于晚饭后、上床睡觉前进行。对于高血压患者的长期管理，用药依从性极其重要。患者要遵医嘱进行治疗，不要擅自停药或增减药量，若因血压水平波动需要调整剂量，需在医生指导下进行。

不仅仅是COVID-19的疫情防控需要全民配合，我国2.45亿高血压患者的血压管理问题，亦不是一个单纯的仅在医院诊治的疾病，而是一个涉及千家万户的大众健康问题，需要全社会的参与。要实现健康中国2030的目标，未来还有很长的路要走，疫情之下更是进一步推动了互联网+健康医疗的蓬勃发展，应用互联网的健康宣教和健康管理拓宽了医疗服务渠道。疫情初定，ACEIs/ARBs用药安全性的问题也经历了临床实践的检验，作为指南推荐的高血压一线用药，长效降压药物可有效控制24小时血压，更有效地预防心脑血管并发症。相对于传统的慢病管理方式，期待互联网医疗未来能够成为实现高血压管理时效性的一个新突破。

参考文献：

Zhang P, et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circ Res. 2020. PMID: 32302265