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MSS型肠癌免疫联合靶向探索——前路坎坷,曙光微现

Tags: 免疫   靶向   肠癌   MSS型      作者:佚名 更新:2019-07-23

如今,肿瘤治疗已进入免疫治疗时代,但对于微卫星稳定(MSS)型肠癌,免疫治疗却几乎无效,研究者一直试图以免疫联合其他治疗来攻克这类肿瘤却屡屡碰壁。在今年的ASCO大会上,一项来自日本的Ⅰb期研究REGONIVO以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型肠癌,带来了33%的客观缓解率,使业界在坎坷中看到了曙光和希望。特别邀请中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授,对MSS型肠癌免疫联合治疗的探索进行深度解读

徐瑞华教授,南粤百杰、入选国家百千万人才工程,中山大学肿瘤防治中心院长 ,华南肿瘤学国家重点实验室主任,教育部科技委生物与医学学部委员,中国抗癌协会副理事长,中国临床肿瘤学会副理事长,中国医药生物技术协会副理事长,中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员,中国临床肿瘤学会癌专业委员会主任委员,《Cancer Communications》主编。

曙光微现,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型肠癌

今年ASCO大会上公布的Ⅰb 期REGONIVO研究备受关注,该研究入选了免疫治疗专场的壁报讨论。该研究之所以引发广泛关注,主要是因为它针对一类目前对免疫治疗不敏感的肿瘤,我们称之为“冷肿瘤”。研究共入组了50例患者,包括癌和肠癌各25例。治疗方案为瑞戈非尼联合纳武利尤单抗,瑞戈非尼使用了两个剂量级,一个80 mg,一个120 mg,基本上各占50%,大多数患者都不能够承受160 mg的剂量,纳武利尤单抗为3 mg/kg,q2w。这一联合方案产生了非常神奇的疗效,50例患者中ORR达到40%(图1)。这个有效率让我们感觉到非常吃惊,我们知道MSS型肠癌患者免疫治疗单药的有效率很低,几乎无效。而该研究25例肠癌患者中9例获缓解,有1例是MSI-H型,除掉这1例患者,所有的MSS型肠癌患者中ORR依然达到33%,远高于既往MSS肠癌的研究数据,完全出乎我的意料。这一研究结果提示,免疫治疗联合抗血管生成TKI治疗具有协同作用。既往在临床前研究中,已经证实两者具有协同机理,这一小样本量的临床研究也证实了临床前研究的结果。除了有效率高之外,患者的中位无进展生存期(PFS)也较长,达到6.3个月。我们非常期待这一联合方案能够快速进入到Ⅲ期研究,为晚期肠癌患者提供新的治疗方法。

也曾一路坎坷,阿特珠单抗联合考比替尼未达主要终点

MSS型肠癌对免疫单药治疗的反应率非常低。因此,既往也进行过免疫联合治疗的探索,如阿特珠单抗(atezolizumab)联合考比替尼(cobimetinib)这一联合方案曾在Ⅰ期研究中取得了一定的疗效,尤其是患者的生存期比较长,6个月的总生存(OS)率为71%,12个月的OS率为50%,这一结果在标准治疗失败后的患者中是非常好的。基于此,研究者发起了Ⅲ期研究IMblaze370,近期,这一III期研究结果在《柳叶刀》杂志上发表,引发了大家的关注。这一研究入组了难治性直肠癌,即既往接受过多线治疗后失败,这类患者在临床治疗上非常棘手,指南推荐是瑞戈非尼单药治疗,所以这一Ⅲ期临床试验以瑞戈非尼作为标准对照,试验组为阿特珠单抗联合考比替尼或阿特珠单抗单药。入组患者按2∶1∶1随机分配至阿特珠单抗联合考比替尼、阿特珠单抗单药或瑞戈非尼组。非常遗憾,这一Ⅲ期研究的结果没有重复Ⅰ期研究的良好数据,总体来讲是一个阴性结果。在中位随访时间7.3个月后,三组的中位OS分别为8.9个月、7.1个月和8.5个月。阿特珠单抗联合考比替尼相比于瑞戈非尼的OS风险比为1.00(P=0.99),阿特珠单抗单药对比瑞戈非尼的OS风险比为1.19(P = 0.34)。即阿特珠单抗+考比替尼或阿特珠单抗单药与瑞戈非尼相比,OS结果未改善。因此,如何让MSS肠癌从冷肿瘤变成热肿瘤,今后我们还需要进行很多研究。

免疫联合治疗,为何殊途不能同归

REGONIVO与IMblaze370取得了不同的结果。原因可能有如下两点:首先,联合方案成功与否,取决于药物的作用机制,我们需要对联合方案之间的作用机制进行深入了解,从客观上而言,瑞戈非尼联合PD-1单抗,可能具有协同作用,即能够达到1+1>2的效果,因此我们看到了阳性结果,而MEK抑制剂联合PD-L1单抗是否具有协同作用,还需要进行更多的基础研究,进一步阐明其中的机制。目前而言,我们的临床前研究还不够深入。第二,我们需要寻找真正能够从联合方案治疗当中获益的人群。这就需要我们进行生物标志物选择,针对不同的突变人群,我们需要有所选择和区分,找到对联合治疗真正有效的亚群。

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗,期待在进一步的研究中验证奇迹

REGONIVO研究的结果非常鼓舞人心,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型晚期肠癌的末线治疗中,还能创造出33%的ORR,这是一个非常大的突破。未来,我们非常期望这一联合方案能够扩展到大型的Ⅱ期和Ⅲ期研究,并重复出Ⅰ期的阳性结果,证明瑞戈非尼能够逆转PD-1单抗的耐药,这对于走投无路的MSS型患者,将是一个巨大的福音,可以真正改写指南。

来源:肿瘤资讯
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