【综述】颅内动脉瘤滋养血管的研究进展

摘要:滋养血管是一种存在于血管壁内的特殊微血管结构,对血管壁的生理､病理改变起重要作用｡滋养血管在颅内动脉瘤病理样本中普遍存在,未破裂与破裂动脉瘤的滋养血管微结构不同｡心脑血管领域关于血管新生的分子生物学和免疫学研究可为颅内动脉瘤滋养血管的发生发展研究提供借鉴｡该文从滋养血管对血管壁的生理作用､颅内动脉滋养血管的分布､颅内动脉瘤滋养血管的临床意义以及影响颅内动脉瘤滋养血管的可能因素4 方面进行综述,以期为临床干预颅内动脉瘤滋养血管的发生提供思路｡

滋养血管又称为“血管的供血血管”,最早于1739 年由Ludwig 提出并命名,是一种血管壁内的微血管结构,存在于动脉､静脉､淋巴管中｡根据其在动脉血管壁的分布与起源,动脉的滋养血管分为两种类型:(1)内层滋养血管,源于管腔侧的表面或中间层,向邻近血管壁分布;(2)外层滋养血管,主要位于血管外膜边界,邻近中膜,起源于不同的解剖结构,包括头臂干､冠状动脉､胸主动脉肋间支､腹主动脉的腰动脉等｡目前对于滋养血管的定义,更多是指狭义的外层滋养血管,本文主要就狭义上的滋养血管的研究进展进行综述｡

颅内动脉瘤是常见的脑血管病之一,未破裂的颅内动脉瘤在健康成年人群中患病率约为3.2%｡导致颅内动脉瘤破裂的危险因素包括种族､高血压病､酗酒､使用拟交感药物以及动脉瘤直径>7 mm｡一旦颅内动脉瘤发生破裂或再破裂,其病死率为25% ~ 50%｡未破裂颅内动脉瘤患者接受血管内介入治疗相较于接受神经外科手术具有更低的并发症发生风险｡然而,巨大型颅内动脉瘤(直径>25 mm)介入栓塞术后由于滋养血管对瘤腔持续供血,导致动脉瘤术后复发､增大的病例于2003 年之后见于多篇病例报道｡在栓塞动脉瘤的基础上,为防止滋养血管进一步供血瘤腔,近年来有医师将栓塞巨大动脉瘤的滋养血管作为目标,并取得了良好的治疗效果｡医学影像学研究提示,动脉瘤壁强化与动脉瘤增大显著相关(RR =26.1,95% CI:7. 4 ~ 91. 7,P < 0. 01),而动脉瘤病理研究结果提示,滋养血管作为对比剂通过的载体又与瘤壁强化具有相关性(P =0. 018)｡

滋养血管的生理作用和颅内外分布情况的研究主要集中于21 世纪前,本文就滋养血管对血管壁的生理作用进行回顾,并就颅内动脉的滋养血管分布特点､颅内动脉瘤滋养血管的临床意义以及影响颅内动脉瘤滋养血管的可能因素进行综述,以期为临床干预颅内动脉瘤滋养血管提供思路｡

1 滋养血管对血管壁的生理作用

滋养血管在血管壁的生理､病理活动中起重要作用｡正常生理情况下,滋养血管与淋巴管共同将血液中的分子成分经血管壁运输至血管外膜,为血管中膜､外膜提供氧气与营养,实验证实阻断滋养血管可引起血管平滑肌坏死｡因此,血管外膜成为动脉损伤时主要的早期响应部位,其继发性病理改变之一为滋养血管的新生与延展｡当哺乳动物的血管壁厚度达到350 μm 或中膜超过29 层平滑肌,管腔侧单纯扩散的氧气与营养无法满足外膜与中膜外层时,滋养血管将作为新生血管继发性出现,但是这一规律并未完全延续至颅内动脉｡

2 颅内动脉滋养血管的分布特点

颅内动脉相较于周围动脉具有独特的解剖学､生理学结构特征:动脉走行入颅,进入硬膜下之后,被蛛网膜覆盖,整体位于充满脑脊液的蛛网膜下间隙｡

一项探究滋养血管在颅内动脉分布情况的动物实验结果显示,除颈内动脉起始部与椎动脉起始部外的颅内动脉并未发现明确的滋养血管结构｡在犬的大脑中动脉铸型模型中,虽在面动脉等肌层厚度较小的动脉发现滋养血管但在肌层更厚的大脑中动脉并未发现滋养血管｡

Aydin通过电子显微镜与免疫组化的方法研究了15 例年龄从5 d 的新生儿至86 岁老年非脑血管病致死患者的颅内动脉,结果显示,仅在成年人颈内动脉与椎动脉进入颅内的1. 5 cm 范围内存在滋养血管样结构,在后续的动脉走行中,滋养血管样结构消失,且未出现在远端的任何颅内动脉中｡颈内动脉与椎动脉的滋养血管局限在血管外膜,其近端位于蛛网膜覆盖范围内,并且其形态､密度分布与颅外段颈内动脉的滋养血管无明显的差异;在新生儿与儿童的颅内段颈内动脉和椎动脉近端,并未观察到滋养血管结构｡值得注意的是,其中1 例双侧颈内动脉颅内段血栓栓塞的镰刀型贫血患儿,其双侧颈内动脉近端呈现出丰富的滋养血管样结构网络,但颈内动脉远端与大脑中动脉在血管肌层厚度相仿的情况下并未发现任何滋养血管｡这种现象同样出现在该组病例中的1 例双侧椎动脉血管栓塞的成年患者中｡基于以上研究观察到的现象,Aydin 认为,颈内动脉､椎动脉近端滋养血管的出现可能是后天刺激导致的新生血管｡基于软脑膜可在烟雾病､放射性血管损伤､神经纤维瘤等病理性改变中新生出细小动脉网络,Aydin 提出软脑膜动脉可能是颅内段动脉滋养血管的新生源头｡结合成年人颅内动脉的滋养血管仅出现在颅内段颈内动脉､椎动脉近端1.5 cm 范围内,以及实验犬发生蛛网膜下腔出血时,颅内动脉外膜的孔道结构被阻塞导致动脉痉挛,Aydin 推测脑脊液可能为颅内动脉提供营养｡

Aydin 的研究结果表明,在生理状态下,滋养血管分布在脑供血动脉颈内动脉､椎动脉颅外段,以及成年人颈内动脉与椎动脉进入颅内的1. 5 cm 范围内,新生儿､儿童的颅内段动脉无滋养血管分布｡

3 颅内动脉瘤滋养血管的临床意义

颅内动脉瘤的滋养血管是颅内动脉体系内的病理性血管｡自腔内动脉瘤栓塞技术应用以来,临床医师报道了3例巨型颅内动脉瘤栓塞后,动脉瘤出现滋养血管,滋养血管持续供血瘤腔,导致动脉瘤复发､增大,但目前尚无中､小型动脉瘤栓塞术后发生滋养血管的病例报道｡

对于颅内动脉瘤的不稳定性与其滋养血管之间的关系,研究者们从影像学､病理学､免疫组学等角度进行了研究｡

颅内动脉瘤增大提示其破裂风险增加,Villablanca 等对165 例颅内动脉瘤患者进行了中位时间2. 24 年的CT 随访研究,结果提示,增大和未增大的动脉瘤其年破裂率分别为2. 4% (95% CI:0.50% ~7. 12% )､0. 20% (0. 006% ~ 1. 220% ),相较于未增大的动脉瘤,增大的动脉瘤破裂风险提高12 倍(P < 0. 002)｡

为了探究颅内动脉瘤破裂危险因素的影像学标志,Gariel 等对129 例未破裂颅内动脉瘤患者的MRI 进行回顾性分析,中位随访时间2 年,结果显示,动脉瘤壁的强化与动脉瘤增大显著相关(RR =26. 1,95% CI:7. 4 ~91. 7,P < 0. 01),瘤壁强化程度升高的8 例患者,其动脉瘤在术后18 个月内随访时的高分辨率MR 血管壁成像或MR 血管成像上均显示增大｡另一项纳入65 个未破裂颅内动脉瘤的研究,采用颅内动脉瘤破裂风险评分评估动脉瘤的破裂风险,结果显示,环形瘤壁强化[分别为12.1%(4/33)､18. 8%(3/16)､43. 8%(7/16)]和部分瘤壁强化[分别为0､25. 0% (4/16)､37. 5% (6/16)]的动脉瘤在0 ~ 4 分､5 ~ 7 分､≥8 分3 组中的占比随着评分升高而增加,差异有统计学意义(P <0.01)｡滋养血管可作为对比剂通过､渗透的病理结构,一项磁共振成像与病理学相结合的研究,纳入27 个夹闭术后的颅内动脉瘤病理样本,结果表明,滋养血管的出现与瘤壁的强化有关(P =0.018),在出现滋养血管的14 个动脉瘤病理样本中,13 个动脉瘤发生强化,该研究提示,滋养血管的出现可能是瘤壁强化的主要因素｡以上研究结果间接提示,滋养血管的发生可能是造成动脉瘤破裂风险增高的危险因素,然而,临床病理学的研究却得出了不同的结果｡

一项病理研究通过苏木素-伊红染色､马松三色染色､免疫荧光染色的方法发现,在25 个动脉瘤病理样本中,14 个动脉瘤(10 个未破裂动脉瘤与4 个破裂动脉瘤)可见滋养血管,出现滋养血管的动脉瘤最大径为3. 0 ~21. 7 mm,对比是否出现滋养血管与动脉瘤大小的关系,结果显示,未出现与出现滋养血管间动脉瘤的大小差异无统计学意义[无滋养血管动脉瘤平均大小(9. 182 ± 1. 436)mm,11 例;有滋养血管动脉瘤平均大小(10. 09 ± 1. 87)mm,14 例;P =0.71];免疫荧光染色结果显示,滋养血管的出现与瘤壁平滑肌增生､淋巴细胞丰富浸润可能有关(均P <0. 05),但无法直接显示出滋养血管与动脉瘤破裂的相关性｡Korkmaz 等在电镜下对未破裂与破裂颅内动脉瘤的滋养血管微结构进行定量分析,结果显示,两者滋养血管的面积分数(单位面积病理切片中,滋养血管截面积总和所占的比例)相当,但未破裂动脉瘤的滋养血管密度更大,截面积更小,由结构正常的内皮细胞构成,周围见少量白细胞,而破裂动脉瘤的滋养血管密度更小,截面积却更大,主要由肥大的内皮细胞构成,周围可见大量白细胞｡该研究认为,肥大内皮细胞构成的滋养血管更有利于脂蛋白､炎细胞､红细胞的渗透,从而导致动脉瘤稳定性降低｡虽然以上2 项病理学研究未发现动脉瘤破裂与滋养血管存在的相关性,但具体的病理表现指出了滋养血管的结构差异可能是提示动脉瘤破裂的关键｡

一项纳入12 项临床研究共1 761 个动脉瘤的Meta 分析,对比了稳定与不稳定(存在阳性症状､动脉瘤增大或破裂)颅内动脉瘤在MRI 影像上的瘤壁强化表现,结果显示,虽然瘤壁强化与动脉瘤破裂(PR = 11. 47,95% CI:4. 05 ~ 32. 46)､增大或出现阳性症状显著相关(PR =4. 62,95% CI:2.85 ~7. 49),但瘤壁强化对不稳定动脉瘤的阳性预测值为15% ~80%,仅在4 项研究中高于50% ,而无瘤壁强化对稳定动脉瘤的阴性预测值为67% ~100% ,仅在2 项研究中低于90% ;该研究提出,目前的影像学证据更加支持将未出现瘤壁强化作为动脉瘤稳定的标志｡结合Wen 等和Korkmaz 等的病理学研究和上述Meta 分析结果,我们推测无滋养血管提示动脉瘤稳定｡

4 影响颅内动脉瘤滋养血管的可能因素

在心血管领域,目前已有研究显示,缺氧诱导因子1､缺氧诱导因子2､血管内皮生长因子､纤维母细胞生长因子､胎盘生长因子､转化生长因子β 等细胞因子对滋养血管新生､生长具有促进作用｡邻近内皮细胞层的周细胞包围并稳定滋养血管内皮,使之稳定与静止,防止血管渗漏｡周细胞特异性蛋白神经损伤诱导蛋白质1 在滋养血管形成的过程中起到重要作用,促进血管重塑与新生血管成熟｡血管内皮生长因子减弱内皮细胞间的紧密连接,从而导致血管新生;重组人血管内皮生长因子-A 单克隆抗体通过恢复周细胞功能而减少血管渗漏,从而保持血管的完整性｡

在脑血管领域,巨噬细胞通过伸出丝状伪足或板状伪足以机械性地黏连破裂的脑动脉内膜;中性粒细胞在释放颗粒物质而形成胞外诱捕网破坏血-脑屏障的同时抑制血管新生｡血管内皮生长因子A､粒细胞集落刺激因子､白细胞介素1α､白细胞介素6等细胞因子可促进脑血管内皮细胞增殖､通透性与血管新生;转化生长因子β1-Nox4 信号通路和活性氧作为信号分子的各类新通路也正逐步揭示血管新生的分子生物学机制｡目前尚无颅内动脉瘤发生滋养血管的相关分子生物学研究,但心脑血管领域现有的血管新生机制研究或许可为其提供有效借鉴｡

5 展望

虽然颅内动脉瘤临床病理学研究指出滋养血管的出现与动脉瘤破裂无关,然而病理样本量较小;根据现有的影像学证据——瘤壁强化与动脉瘤破裂正相关,我们推测目前的临床病理学研究可能存在一定偏倚,或许滋养血管亚结构的差异尚未完全揭示｡

颅内动脉解剖与生理上的独特性阻碍了颅内动脉瘤滋养血管产生的分子生物学机制研究,但滋养血管作为动脉瘤的病理性血管,与外周血管的滋养血管相比,除脑脊液作为可能的营养来源外,细胞组成并无明显区别,心脑血管领域血管新生的相关研究成果可能适用于颅内动脉瘤的滋养血管,期待基于颅内动脉瘤发生滋养血管的机制研究,这将有益于解释颅内动脉瘤破裂风险与瘤壁强化的关联性,有助于避免颅内动脉瘤栓塞术后滋养血管引起的动脉瘤复发｡