Nat Commun：Apelin受体结构与功能的多学科解析揭示心血管调节的关键机制

我们开展了一项关于G蛋白偶联受体（GPCR）——apelin受体的结构与功能的深入研究，阐明了其在心血管系统调节中的关键作用。Apelin受体是一种重要的跨膜蛋白，可以与两种内源性肽配体——apelin和Elabela/Toddler（ELA）结合，从而参与心血管发育、血管紧张调节以及心肌功能的维持等多种生理过程。这项研究不仅揭示了受体与配体之间的相互作用机制，还为理解GPCR的功能提供了新的视角。

通过分析英国基因组计划（Genomics England 100,000 Genomes Project）中记录的自然发生的apelin受体变体，我们利用最新的AlphaFold2结构预测工具，对这些变体进行了建模和表征。研究发现，位于受体上的T892.64残基在ELA配体的结合位点中起着重要作用。而R1684.64残基通过与apelin和ELA两种配体的C末端形成广泛的相互作用，在配体结合中也具有关键意义。进一步的实验通过碱基编辑技术将R/H1684.64变体引入到人源干细胞衍生的心肌细胞中，结果表明，这一特定残基的突变对受体的结合能力和功能发挥至关重要。这一发现验证了遗传变异在揭示受体-配体结合机制中的潜力。

此外，我们通过结构生物学手段获得了与G蛋白偏向性小分子激动剂CMF-019结合的apelin受体晶体结构。这一结构展示了小分子激动剂如何在受体的跨膜螺旋之间的疏水口袋中以更深的方式结合，形成与内源性肽配体不同的相互作用模式。这样的结合方式与GPCR的激活机制密切相关，进一步丰富了我们对该受体如何通过不同配体引发信号传导的理解。这一发现不仅为设计更具选择性的小分子药物提供了结构基础，还可能在未来帮助开发针对心血管疾病的新型治疗策略。

从整体来看，本研究在多个方面具有重要意义。首先，通过结合遗传变异分析、先进的结构预测技术和功能验证实验，我们不仅确定了apelin受体在配体结合中的关键位点，还展示了如何利用遗传学工具来探究GPCR的功能机制。其次，获得的小分子激动剂结合的受体晶体结构，为深入理解GPCR的激活机制提供了高分辨率的结构信息。这些数据为将遗传变异与药物开发相结合提供了科学依据，也证明了通过研究遗传变异来识别受体-配体结合中的关键位点的可行性。

apelin受体作为GPCR家族的重要成员，与心血管疾病的发生和发展有着密切关联。近年来，随着心血管疾病成为全球主要健康负担，对其基础研究和治疗开发的需求也日益增加。本研究不仅揭示了apelin受体与其内源性配体及小分子激动剂之间的结合特性，还展示了如何通过结合遗传学、分子生物学和结构生物学技术，系统性地分析GPCR的功能机制。这种多学科交叉的研究方式为全面解析GPCR的生物学功能提供了模板，同时也为精准医学和个性化治疗的实现奠定了基础。

总之，本研究通过整合遗传学分析、结构预测和功能验证，不仅揭示了apelin受体与配体结合的分子机制，还为开发基于GPCR的创新治疗策略提供了重要启示。这些研究成果为进一步探索心血管相关GPCR的生物学功能和临床应用前景提供了强有力的支持。未来，随着研究的深入，这种研究策略或将被应用于其他GPCR家族成员的研究，为更多疾病的治疗提供新的可能性。

原始出处：

Williams TL, Verdon G, Kuc RE, Currinn H, Bender B, Solcan N, Schlenker O, Macrae RGC, Brown J, Schütz M, Zhukov A, Sinha S, de Graaf C, Gräf S, Maguire JJ, Brown AJH, Davenport AP. Structural and functional determination of peptide versus small molecule ligand binding at the apelin receptor. Nat Commun. 2024 Dec 27;15(1):10714. doi: 10.1038/s41467-024-55381-w. PMID: 39730334.