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Blood:Myc-Miz-1信号通过抑制Cebpα和Cebpδ表达促进白血病干细胞自我更新

Tags: Cebpα   Cebpδ   MYC   Miz-1   白血病      作者:QQY 更新:2020-02-11

中心点:

Myc通过Miz1介导的反抑制活性调节白血病干细胞的自我更新。

Myc通过抑制Cebpα和Cebpδ的表达发挥这样的作用。

摘要:

在大多数急性髓系白血病(AML)中,c-Myc(以下简称Myc)多异常表达和/或扩增。几乎所有的AML细胞的增殖和存活都依赖于Myc。因此,Myc被认为是重要的抗AML靶点。Myc具有Max介导的反式激活和Miz1介导的反式抑制活性。在AML发病机制中Myc-Max介导的反式激活的作用已被深入研究;然而,Myc -Miz1介导的反式抑制作用尚不明确。

MycV394D是Myc的一种突变形式,由于其缺乏与Miz1相互作用的能力而缺乏反抑制活性。研究人员发现,与Myc相比,MycV394D的致瘤功能明显受损。与接受Myc转导造血干细胞(HSPCs)的小鼠相比,在接受MycV394D转导HSPCs的小鼠发生的AML/骨髓增生性疾病的时间明显延迟。

通过MLL-AF9 AML小鼠模型,研究人员发现表达MycV394D(耗竭内源性Myc)的AML细胞部分分化,在体外集落形成能力和体内白血病形成能力均有所下降。白血病干细胞(LSCs)在MycV394D-AML细胞中的比例减少,在连续移植过程中产生白血病的能力降低,提示Myc-Miz1的相互作用是LSCs自我更新所必需的。

此外,研究人员还发现MycV394D-AML细胞比Myc-AML细胞对化疗更敏感。

在机制上,Myc通过维持LSCs的未分化状态和自我更新能力来抑制Miz1介导的Cebpα和Cebpδ表达,从而在AML的发病机制中发挥重要作用。

原始出处:

Lei Zhang, et al.Myc-Miz-1 signaling promotes self-renewal of leukemia stem cells by repressing Cebpα and Cebpδ.Blood. February 7, 2020

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