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肝癌是我国最常见的消化道癌症之一，我国每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。胆管癌是发生于胆管系统的恶性肿瘤，是比较常见的恶性肿瘤疾病。这两种疾病发病率高，较难治疗。近日，西班牙科学家们发现了一种蛋白质，能够抑制肝癌和胆管癌的发展。
研究人员已经找到了一种机制，能够控制肝癌的发展。这一研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。由西班牙抗癌协会提供部分资助。这项研究发现了一种蛋白质，当它被阻断时，可以显着降低胆管癌的影响和进展。
这项工作之所以成为可能，是因为中国科学院计算机网络信息中心（CNIC）的研究人员开发了一种动物模型，胆汁酸产生的改变已被证明是导致这种类型肿瘤的原因。
肝癌是全球第五大最常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大主要原因。胆管癌是第二常见的肝癌，开始于胆管，临床上无症状发展。由于没有早期标志物，大多数患者被诊断为晚期，并因癌症扩散或转移而死亡。
在这项由瓜达卢佩·萨比奥（Guadalupe Sabio）、阿方索·莫拉（Alfonso Mora）和罗杰·J·戴维斯（Roger·J·Davis）领导的研究中，培育了肝脏不含JNK1和JNK2蛋白的小鼠。萨比奥博士解释说，“当我们吃得过多的时候，这些蛋白质就会被激活，并在一定程度上导致肝脏中储存过多的脂肪（即脂肪肝或脂肪变性）。并导致胰岛素的抵抗，因此，这些蛋白质对肥胖和糖尿病的研究非常重要。”
研究人员还发现，这两种蛋白质控制肝脏中胆汁酸的产生，而胆汁酸对脂肪的适当消化和脂溶性维生素（A、D、E和K）的吸收至关重要。肝脏中JNK1和JNK2的缺乏会导致负责代谢胆固醇和胆汁酸的酶发生变化，在被分析的小鼠中，可以看到血液中胆汁酸过多。
肝脏JNK缺乏会改变胆汁酸的产生并引起胆汁淤积
研究人员解释说，随着时间的推移，胆汁酸的积累对肝脏有“毒性作用”。胆管开始过度增生，触发多种胆管癌的形成，临床标志物与这类癌症的患者非常相似。事实上这是他们第一次在小鼠模型中发现胆管癌患者标志物的增加。这表明这些小鼠可以为评估新的胆管癌治疗方法提供新的线索。
肝JNK缺乏进展为胆管癌
这一模型使CNIC的研究人员与美国麻省大学医学院罗杰·J·戴维斯实验室合作，找到了一种在肿瘤发生过程中起关键作用的蛋白质，PPAR。该蛋白调节胆汁酸和肝脂的代谢。
PPAR缺陷可降低肝脏JNK缺陷引起的肝癌
虽然还不知道这些数据是否可以推断到人类患者，但事实上，第一个动物模型的存在将允许研究一种仍只能在晚期诊断的肿瘤，那时已经发生了转移。
早期的研究表明JNK阻断可以防止肝脏脂肪变性的发展。这就是为什么针对这些蛋白质抑制剂的各种临床试验已经启动。研究人员认为，这些新发现为这些药物敲响了警钟。
尽管这项工作只在老鼠身上进行了试验，但研究人员指出，我们必须小心谨慎，对接受这些新药治疗的病人肝脏的结果保持警惕。
原始出处：Elisa Manieri, Cintia Folgueira, María Elena Rodríguez, et al. JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma. PNAS. June 29, 2020
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