在肿瘤进展中,转化生长因子β1(TGFβ1)在肿瘤的发生和转移中起关键作用。已知晚期非小细胞
肺癌(
NSCLC)患者的血浆TGFβ1水平高与预后不良相关。此外,癌症
干细胞样细胞的产生与转移、耐药性和肿瘤复发相关,这也导致了NSCLC患者的预后不良。然而,TGFβ1如何促进NSCLC细胞获得
干细胞样特性并加速肿瘤转移尚不清楚。
这项研究发现短期TGFβ1处理导致TGFβ1敏感NSCLC细胞中显著的上皮-间质转化(EMT)的形态学变化,但在不敏感细胞中没有这种变化。蛋白质印迹证实A549、NCI-H1993和NCI-H358细胞在TGFβ1处理后Vimentin增多而E-钙粘蛋白表达降低。在TGFβ1敏感NSCLC细胞中TGFβ1孵育显著降低体外细胞增殖并升高细胞侵袭,但在NCI-H1975、NCI-H1650和HCC827细胞中没有这种情况。此外,TGFβ1能够增强Oct4、Nanog和Sox2的mRNA表达,并显著增加TGFβ1敏感NSCLC细胞中锚着非依赖性集落的形成,这表明获得了癌症干细胞样特性。有趣的是,研究发现与不敏感细胞相比,TGFβ1敏感NSCLC细胞中
血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)mRNA表达显著升高。并且TGFβ1能够诱导VEGF-C基因表达。药理学阻断TGFβI型受体激酶(ALK5)显著抑制TGFβ1诱导的VEGF-C表达。TGFβ1敏感NSCLC细胞中,通过siRNA沉默ALK5还显著降低了TGFβ1诱导的VEGF-C表达。
因此,TGFβ1通过促进EMT、产生具有干细胞特性的高侵袭性癌细胞和增加VEGF-C表达来促进NSCLC转移。阻断TGFβ通路是人类非小细胞
肺癌的潜在治疗靶标。
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