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法布里（Fabry）病是一种由X染色体连锁的GLA基因突变诱导的多系统溶酶体贮积病。其会导致对肾脏、心脏和大脑等终末器官造成损害，导致患者预期寿命的降低。
目前批准的针对法布里病的治疗方法包括酶治疗法（ET）和口服药理伴侣（migalastat）等。每两周一次的ET可以降低尿液、血浆和组织中Gb3的水平，但该方法不是治愈性的，且疾病的进展也会导致临床症状的发生和寿命的缩短。
理论而言，基因疗法或是法布里病患者更为有效的单一治疗疗法。连续产生α-半乳糖苷酶A（α-galA）的转导细胞群在临床上可能更有效。且既往研究显示，组织内α-galA活性>10,000倍内源性水平的转基因小鼠模型是健康的，并没有出现细胞结构的改变。因此，高水平的α-galA可能无害。
研究流程图
在这项单臂试验性先导研究（NCT02800070）中，研究人员对5名患有1型（经典）法布里病的成年男性患者采用了自体慢病毒介导的CD34+造血干/祖细胞的基因疗法，这些细胞经改造后可表达α-galA。安全性和毒性是该试验的主要终点。非清髓性治疗方案包括静脉注射美法仑（melphalan）。
α-galA酶活性和载体拷贝数（VCN）的关系
结果显示，并无由实验药物引起的严重的不良事件（AE）。所有患者在一周内产生的α-galA均接近正常水平。在外周血和骨髓细胞中检测到了慢病毒载体，血浆和白细胞中也显示除了在参考范围内或高于参考范围的α-galA活性，且血浆和尿液中的Gb3和lyso-Gb3的水平降低。尽管该研究和评估仍在进行中，但第一名患者在注射后已将近三年，且另外三名患者选择了终止治疗。
血浆和尿液中Gb3和lyso-Gb3的水平
总而言之，该研究揭示了基因治疗可能是法布里病患者的一个有效的治疗选择，但需要更多的研究来验证。
原始出处：
Khan, A., Barber, D.L., Huang, J. et al. Lentivirus-mediated gene therapy for Fabry disease. Nat Commun 12, 1178 (25 February 2021).
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