导致罕见免疫系统病的原因

在过去的十多年中，有个比利时的家族让医生们十分困扰。当这些人还是孩子的时候，他们就会患上能持续几个月的发烧。他们的肌肉和关节疼痛，他们的血管发炎，他们皮肤上有严重的痤疮脓肿和溃疡。其中有一个病人的心脏有严重的损伤，在20岁的壮年就要靠移植心脏来存活。

现在，研究人员知道了为什么这个家族的成员常常生病。研究人员发现，这些人患有一种之前没有被发现的基因遗传病，它会释放出通常有助于保护人们免受微生物侵害的蛋白质。有了这些研究结果，医生就可以为那些有相似病征的患者确诊并治疗。此外，研究人员说，这一结果可能有助于人们加深对于其他疾病的了解，如炎症性肠道疾病，它的炎症感染很难控制。

“这项研究是生化领域的杰作”，它研究了导致新疾病的基因突变是如何改变关键的免疫蛋白的，美国国家人类基因组研究院遗传学家Daniel Kastner说（没有参与研究）。

科学家已经发现了一些罕见但会令人十分痛苦的疾病，在这些病人中，免疫系统会引发人体各部位的不适当炎症反应。这些情况不同于自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和Ⅰ型糖尿病。导致这些疾病的免疫系统分支和自身免疫病不一样，它包括了人体对于外界入侵物和自身功能不正常而做出反应的部分。有些比利时家族中，病患的症状类似于“自身炎症性疾病”的症状，即家族性地中海热（FMF），但实际上他们的情况比FMF还糟糕。例如，FMF的病人只会发烧几天，而他们会发烧几个月。

FMF是脓素基因变异导致的，脓素是在许多免疫细胞内检测微生物感染的蛋白质。研究人员试图追踪比利时患者的遗传缺陷来源，结果显示他们和FMF患者在相同一个基因上有缺陷。但是，研究人员后来又认为这不太可能，因为他们的症状FMF的很不同，沃尔特伊丽莎医学研究所的免疫学家、新论文的合著者Seth Masters说。“它们真的不像是同一个疾病。”

然而，当Masters和他的同事研究比利时患者的DNA序列时，他们发现了脓素基因的突变。研究人员在《科学转化医学》杂志上报道，他们的基因突变和大多FMF患者突变的位置不同。在疾病数据库中搜索资料并向其他有类似症状患者的医生了解情况后，研究人员确定了在黎巴嫩，法国和英国三个家庭有和比利时患者相同的基因突变。他们把这个疾病命名为“有关脓素的自身炎症性中性粒细胞性皮肤病（PAAND）”。

虽然与FMF患者在同一个基因上有突变，但是由于这个疾病是否严重，所以我们把它归为另一种叫PAAND的病，Kastner说。“这不是FMF。”在同一个基因上的不同突变会导致不同的疾病的现象十分少见，但PAAND和FMF并不是唯一的例子，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的医学遗传学家Wayne Grody说（没有参加研究）。他指出，例如，的CFTR基因的突变可以引发潜在的致命性疾病囊性纤维化，也可以引发较轻微的疾病，如男性不育。

Masters和他的同事们进一步确定在PAAND患者中，什么突变才导致了脓素蛋白出错。当脓素感到细菌释放的毒素时，它会形成炎性结构，进而引发炎症。为了防止脓素过早引发炎症反应，细胞用另一种蛋白来阻止脓素起效果，直到细胞发现有危险的情况时才会激活它。但科学家发现，在比利时患者中，他们的“另一种用来阻止脓素起效果的蛋白”没有起效，所以导致脓素一直在激活状态。 “就像汽车没了刹车。”研究的合著比利时鲁汶大学的免疫学家Adrian Liston说。

Grody说，让这项研究脱颖而出的是研究团队的深入调查。“他们真的发现了一些别人没有发现的原理，来解释FMF。”这项工作还指出了一个潜在的治疗方法：用药物，阻断患者体内大量的促进炎症的分子。当研究人员对比利时的家族病患者使用这样的药物时，“所有的病征在几周内都消失了，”Liston说，“这真的很厉害。”科学家们现在打算进行临床试验，把这个药物给更多的PAAND患者使用。Masters和Liston说，研究的结果还可以帮助研究人员更好地理解非自身炎症疾病中的炎症，如阿尔茨海默氏病和炎症性肠病。

这项研究为一些人带来了更为直接的利益。FMF是比较常见的一种自身炎症性疾病，在地中海地区，有200/1000的人患上了它。虽然PAAND不太可能是十分流行的，研究人员认为，有更多相似病征的患者需要医生来诊断。在人口众多的国家可能有更多PAAND的患者，如在印度或中国，Masters说。在加州大学洛杉矶分校FMF医院的Grody和他的同事将仔细调查新的FMF患者。“我相信还有许多患这种遗传病的家族。”