"蓝唇"不是电影《阿凡达》中的故事人物，而是肺
高血压患者的代名词，因这类患者常常由于缺氧导致嘴唇呈现蓝紫色。肺
高血压是指各种原因导致的平均肺动脉压力（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，海平面，静息状态，右心导管检查）。自1891年德国病理科医师Romberg报道首例肺高血压病例以来，经过一个多世纪的努力探索，我们对肺高血压发病机制的认识不断深入、
诊疗策略不断优化、患者预后持续改善。2018年12月中华医学会心
血管病学分会和中华心
血管病杂志编辑委员会联合发布了《中国肺高血压
诊断和治疗指南2018》，结合当前国际
临床实践现状和我国实际情况，该指南对肺高血压的定义、
临床分类、
诊断流程和治疗策略进行了修订和更新，对规范临床医生的
诊疗行为、提高我国肺高血压临床诊治水平具有重大意义。本文基于该指南谈谈肺高血压诊治的重要进展和一些思考。
一、概念定义更加明确、临床分类更加科学
肺高血压是一个血流动力学概念，根据血流动力学特点不同，肺高血压可分为毛细血管前和毛细血管后两大类，而人们通常所说的肺动脉高压是肺高血压五大类型中的一类，属于毛细血管前肺高血压。新指南第1类肺高血压为肺动脉高压，并新增了一个亚类——急性肺血管扩张试验阳性肺动脉高压。研究证实，急性肺血管扩张试验阳性的患者对大剂量钙通道阻滞剂敏感，治疗1年后复查，若仍为阳性，则为钙通道阻滞剂长期敏感的肺动脉高压患者，可继续大剂量钙通道阻滞剂治疗，长期预后良好。但此类患者仅在特发性、遗传性及药物（如阿米雷司）相关性肺动脉高压中较为常见。通过急性肺血管扩张试验可早期诊断，早期应用钙通道阻滞剂，不仅可降低医疗费用，还可改善患者长期预后，遂将该类肺动脉高压患者单列为一个新的亚类。第2类肺高血压为左心疾病所致肺高血压，以射血分数降低的和射血分数保留的心力衰竭进行亚类分型，更加注重功能变化。第3类肺高血压为呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压，按照低氧的原因，除外肺部因素，其余均归为非肺部疾病所致低氧，包括了慢性高原暴露等特殊环境所致的低氧，界定更为准确，涵盖面更广泛。第4类肺高血压为肺动脉阻塞性疾病所致肺高血压，而既往分类将慢性
血栓栓塞性肺高血压（CTEPH）定义为第4类肺高血压，新指南中CTEPH仅是第4类肺高血压的一个亚类，这主要是考虑到肺动脉阻塞性疾病除了慢性血栓栓塞外，还包括各种肿瘤阻塞、肺血管炎、先天性肺动脉狭窄以及寄生虫阻塞等多种因素。新的临床分类更注重按病因的相似性进行归类并简化，有利于肺高血压诊断的流程化和治疗的标准化。
正常人mPAP为（14±3）mmHg，上限为20 mmHg，而肺高血压的诊断标准为mPAP≥25 mmHg，那么mPAP处于20~24 mmHg的临界肺高血压有何临床意义？这引起了广泛的讨论和激烈的争辩。有研究表明，临界肺高血压人群有发展为肺高血压患者的可能；临界肺高血压与预后不良相关。然而，由于缺乏
流行病学和治疗研究数据以及有关自然病程的观察性研究，诊断标准前移会增加患病人数，并可能增加假阳性率，因此目前不建议采纳临界肺高血压的概念，但建议对mPAP处于20~24 mmHg的结缔组织病患者、特发性或遗传性肺动脉高压患者家族成员密切随访。其次，新指南并未对运动相关肺高血压进行界定，运动后mPAP升高可以是生理反应也可以是病理反应。此前有专家
共识指出，运动后mPAP>30 mmHg为运动相关肺高血压的诊断标准，而运动员由于心排量较高，运动后mPAP可以>30 mmHg，目前尚缺乏相关研究对运动相关肺高血压进行定义，运动相关肺高血压可能会成为早期诊断和预后评估的良好工具。此外，高原肺高血压也未列入新指南，急进高原引起肺血管收缩导致mPAP明显升高，但通常在习服一段时间或回到平原后可明显缓解甚至恢复正常，仅小部分久居高原人群出现mPAP明显升高，甚至右心功能损害。因此，运动相关肺高血压和高原肺高血压仍是新指南的盲区，有待更为深入的临床研究对其进行定义、分类和有的放矢的治疗，所谓"治病必先识病，识病然后议药"。
二、机制认识不断深化、靶向药物陆续上市
在传统治疗时代，肺高血压的治疗手段主要包括吸氧、利尿剂、抗凝药物、钙通道阻滞剂等，治疗效果非常有限。随着对肺高血压病理生理机制认识的不断深化，靶向治疗药物陆续上市，肺高血压治疗进入了靶向药物治疗时代。针对前列环素信号传导通路的药物如依前列醇，是前列环素类似物，是最早上市的治疗肺动脉高压的靶向药物，是目前唯一经随机对照试验证实可降低肺动脉高压患者病死率的药物，迄今仍是指南推荐的世界卫生组织（WHO）心功能Ⅳ级患者的首选治疗药物，但该药价格昂贵、使用复杂、不良反应较多，尚未在我国上市。另一靶向药物伊洛前列素与内源性前列环素结构类似，研究证实其可用于治疗中重度肺动脉高压，可改善6 min步行距离、肺循环血流动力学及生存时间。针对内皮素-1信号传导通路的一种非选择性内皮素受体拮抗剂——波生坦最早进入中国，国内多中心治疗研究显示波生坦可改善肺动脉高压患者运动耐量和肺循环血流动力学。随后，选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，如安立生坦、马昔腾坦等也陆续上市。针对一氧化氮（NO）信号传导通路的磷酸二酯酶抑制剂西地那非、法地那非等，由于起效较快、价格较低、可明显降低肺动脉压力、改善运动耐量及生活质量，在中国应用较为广泛。而可溶性鸟甘酸环化酶激活剂利奥西呱，可增加可溶性鸟甘酸环化酶对内源性NO的敏感性，在NO缺乏或产生不足的情况下还能发挥类似NO的作用，该药被批准为全球第一个治疗CTEPH的靶向药物。不仅如此，血管活性肠肽、酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼等新型靶向药物也显示出了较好的治疗作用，已陆续进入临床试验阶段。
尽管目前的治疗策略可使肺高血压患者临床获益，但除依前列醇其余治疗措施均不能降低患者病死率，最主要的问题在于目前的靶向药物主要通过缓解过度的肺血管收缩改善肺动脉血流动力学，而仅有不足10%的肺动脉高压患者存在过度肺血管收缩。因此，深化对肺高血压发病机制的认识，发现新的药物靶点，对于改善患者长期预后、提高生存率意义重大，"善治病者，必医其受病之处"。
三、诊断流程更加规范、早期诊断将成可能
肺高血压早期临床表现不具特异性，绝大多数患者就诊时间明显延迟。对于肺高血压疑似患者，可采用超声心动图作为目前一线的非侵入性手段进行
筛查，对于高/中度疑似肺高血压的患者，应根据我国肺高血压流行特征，按照第2、3、4类，最后第1类的顺序进行排除性诊断。CTEPH疑似患者应进行肺通气/灌注扫描，并进一步行肺血管CT血管造影（CTA）或造影检查，右心导管检查是确诊肺高血压的金标准，也是进行鉴别诊断、病情评估和疗效判断的重要工具。对于特发性、遗传性和药物相关性肺动脉高压患者，在进行首次右心导管检查的同时，可进行急性肺血管扩张试验以筛选阳性患者，指导后续治疗。但目前仍有很多中心对右心导管检查缺乏规范，以致右心导管检查的一些关键数据缺失，数据测量或
解读错误时有发生。
然而，对于无症状、无征象的肺高血压患者，普通超声心动图检查漏诊率较高，有必要不断尝试简便易行、鉴别力高的肺高血压患者早期诊断方法。对于特发性、遗传性肺动脉高压患者家族成员进行致病基因筛查有望早期识别潜在的肺动脉高压患者。基于医院健康
管理数据，采用谢菲尔德肺高血压指数运算法，通过构建人工智能模型预测肺高血压患者，诊断符合率可达98.6%。应用这些方法有望对肺高血压的早期诊断提供新的思路。此外，负荷超声心动图检查通过运动负荷或者使用药物（多巴胺等），可能检测出处于早期阶段的肺高血压患者，也可能作为肺高血压早期诊断的一个发展方向。早期诊断、早期干预对于延缓病情进展、提高患者生存率具有重要意义，"良医者，常治无病之病，故无病"。
四、治疗策略不断优化、患者预后持续改善
除了一般性治疗和支持性治疗外，针对不同类型、不同严重程度的肺高血压患者制定个体化的治疗方案是缓解症状、改善预后的关键。对于急性肺血管扩张试验阳性患者，给予大剂量钙通道阻滞剂治疗，可显着改善患者预后。对于急性肺血管扩张试验阴性、WHO心功能Ⅱ~Ⅳ级或钙通道阻滞剂应用后血流动力学改善不明显的肺动脉高压患者，应启动靶向药物治疗。尽管如此，肺动脉高压患者的长期预后仍不够理想，而联合治疗策略可显着减少肺动脉高压患者临床恶化事件。特别是AMBITION研究证实，对于WHO心功能Ⅱ或Ⅲ级的肺动脉高压患者初始联合治疗（他达拉非和安立生坦）降低不良临床事件可超过50%，明显优于单药治疗，初始联合治疗可为低、中、高危肺动脉高压患者带来更多的临床获益。对于第2、3类肺高血压患者，心肺疾病合并肺高血压通常提示预后不良，应积极治疗原发疾病，目前尚无靶向药物治疗的循证医学证据。对于CTEPH患者，当肺动脉阻塞部位靠近近端血管，采用肺动脉内膜剥脱术，术后5年生存率为82%，10年生存率可达75%。对于不适合行肺动脉内膜剥脱术的CTEPH患者，逐步、多次经皮肺动脉球囊扩张治疗不但可显着改善肺循环血流动力学和临床症状，还能有效减少围术期并发症，术后5年生存率可达95%以上。根据患者病情的不同特点，制定相应的治疗方案，不断优化治疗策略，才会不断改善患者预后，"病有新旧虚实，理当别药"。
综上，经不懈努力，肺高血压诊断和治疗已取得重大进展，靶向药物的应用和治疗策略的优化对于缓解肺高血压患者的临床症状及改善预后等均发挥了积极的作用。尽管成绩斐然，但肺高血压仍是一个不可治愈、预后极差的疾病。我们应当不忘初心，努力奋斗，加强科学研究，实现"早期诊断、早期干预"的先进理念，建设覆盖全国的肺高血压专科中心，推动指南落地，实现患者临床获益最大化，让"蓝唇"再度红润。
来源： 中华心血管病杂志
版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。
在此留言
0
