癌症免疫疗法新型黑科技——近红外光免疫疗法

癌症治疗在当前主要有三种常规方法：外科手术，化学疗法和放射疗法。手术将肿瘤从体内清除，放射和化学疗法杀死尽可能多的肿瘤细胞。而坦白说，这三种方法都尚很难有效的靶向杀死肿瘤细胞（组织）却不影响正常细胞。

如果通过手术去除肿瘤细胞，则与癌症抗衡的免疫细胞也将可能被取出。射线则更不可避免的会杀死免疫细胞，它们甚至会比肿瘤细胞先消失殆尽。化学疗法也会影响淋巴细胞，即出现白细胞减少和脱发等症状。因此，目前的疗法大多以破坏正常细胞和免疫细胞为代价杀死肿瘤细胞。

而近红外光免疫疗法与上述不同，它能选择性杀死具有抗体的癌细胞，并且帮助产生更多的免疫细胞。

近红外光免疫疗法(NIR-PIT)是在2011年首次被报道出的一种新型癌症疗法。它一般由靶向肿瘤的特异性单抗(mAb)与光吸收剂(photoabsorber)通过连接子(linker)相连接构成，其本质上是一种抗体偶联药物(ADC)。

PIT的独特之处在于：结合了抗体介导的癌细胞靶向的关键优势，以实现高肿瘤特异性，以及激光激活生物物理机制，精准地诱导快速癌细胞死亡。

PIT是分子靶向癌症治疗的一种，可以选择性地破坏肿瘤细胞而不影响正常组织，由UBC（英属哥伦比亚大学）的Julia Levy教授及其同事于1983年创立，已在全球范围内由众多研究团队进行了广泛的体外和体内研究。

传统的PIT方法和常规的光动力疗法（PDT）相比，使用靶向光敏剂（光敏剂是一种分子，当暴露于特定波长的光时，会通过产生活性氧（ROS）破坏细胞），识别肿瘤细胞表面特定的单克隆抗体（mAb），即只有当这些光敏剂与肿瘤细胞膜上的特定蛋白结合时，它才能被光激活用于靶向PIT。

近红外光免疫疗法的主导者，美国国立癌症研究中心的小林久孝博士（Hisataka Kobayashi）。

小林久孝博士团队的核心贡献包括寻找新的近红外（NIR）荧光基团的过程中，发现了水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX这一染料，当与抗体偶联时，它仅对近红外照射后的靶细胞具有高致死性，且几乎没有脱靶毒性。通过用690 nm的近红外光激发结合抗体的光活化物质IRDye700DX（IR700），来引发细胞的杀伤作用。近红外可穿透组织几厘米，且不对DNA和正常细胞造成伤害。由于光活化化学物质主要与过表达特定抗原的肿瘤细胞结合，因此光激活会选择性杀死癌细胞，而不损害包括肿瘤浸润免疫细胞在内的相邻正常细胞。

图示：这种疗法可能包括注射与光吸收剂结合的平足蛋白抗体，然后用近红外光照射胸腔。(来源Kazuhide Sato)

IR700是一种水溶性的光染料，没有光毒或生物毒性。因此，未成功结合的IR700亦是安全的，可通过尿液排出体内。

同时，与NIR-PIT相关的细胞快速死亡的性质还使其具有高度免疫原性。 NIR-PIT快速释放癌症特异性抗原和膜损伤危险信号，从而诱导局部树突状细胞激活，进而启发肿瘤特异性的天然T细胞，从而导致增殖和细胞介导的癌细胞杀伤。此过程称为免疫原性细胞死亡（ICD），NIR-PIT可能是诱导宿主免疫这一机制的最佳实例。

NIR-PIT几乎可以靶向和治疗任何细胞表面抗原，包括癌症干细胞标志物，即CD44和CD133。使用西妥昔单抗-IR700（RM1929）靶向EGFR在无法手术的复发性头颈癌患者中进行的NIR-PIT的人类首次1/2期临床试验于2017年成功完成，并通过FDA进行的3个“快速跟踪”试验，正于亚洲的3个国家和地区，美国/加拿大和欧盟的4个国家和地区进行。

NIR-PIT的下一步工作将进一步利用免疫反应。在具有完整免疫系统的动物中进行的研究表明，针对肿瘤内免疫抑制细胞（例如调节性T细胞）的NIT-PIT靶向，可进一步增强肿瘤细胞选择性全身宿主的免疫力，从而在远处转移性肿瘤中产生显著反应。此外，NIR-PIT还可以通过严重破坏肿瘤血管导致超强的渗漏，增强纳米药物向肿瘤的靶向递送能力。

目前在研的近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物中，进展最快的要数ASP-1929(又称RM-1929)。ASP-1929是西妥昔单抗与光吸收剂IR700通过连接子(linker)相连构成的偶联药物。

靶向表达于多种类型的实体瘤中的表皮生长因子(EGFR)，包括头颈部鳞状细胞癌、食道癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和其他癌症。此前，它用于治疗恶性头颈部肿瘤(HNSCC)的适应症，已获得美国FDA授予的“快速通道”认定。

在胸膜间皮瘤方面，为使近红外光免疫疗法对MPM起效，科学家们需要一种专门针对MPM癌细胞的化合物。他们将注意力集中在一种名为NZ-1的抗体上，它针对一种名为平足蛋白(Podoplanin)的跨膜糖蛋白的特定部分。平足蛋白通常存在于人体的多种细胞中，但在某些类型的癌细胞中含量尤其丰富，包括MPM。该团队的研究表明，平足蛋白在多种MPM细胞系中广泛表达。他们发现NZ-1能很好地与光吸收剂IR700结合，并且NZ-1-IR700在实验室中与平足蛋白特异性结合。当把表达平足蛋白的细胞(包括MPM癌细胞)与NZ-1-IR700混合，然后用近红外光照射时，癌细胞立即膨胀和破裂。肺和胸腔含有大量空气，因此能非常有效地传输近红外光。NIR-PIT是一种安全的光疗选择，可以靶向目标区域。在没有近红外光照射的情况下，抗体- IR700结合物对机体也是无毒的。因此，近红外光免疫疗法(NIR-PIT)有望成为控制局域MPM的一种有效策略。

结语

近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物可以克服传统基于抗体疗法治疗存在的问题，包括抗体或ADC的不均一或不足，以及肿瘤的异质性等问题。因为NIR-PIT药物诱导的多克隆免疫反应可以消除经NIR-PIT药物第一步杀伤后存活的肿瘤细胞，即使由于靶抗原表达不均导致结合的NIR-PIT药物不足，或者递送不均或剂量不足，后续的第二步多克隆免疫反应也会杀伤残余的肿瘤细胞。

此外，近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物也可作为目前已存在的PD-1单抗、PD-L1单抗或CTLA-4单抗治疗的有益补充，增强其肿瘤免疫响应。目前有关于此类药物的开发较少，相对竞争激烈的免疫检查点抑制剂的开发，开发近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物也许是一个不错的选择。

参考文献：

https://ccr.cancer.gov/staff-directory/hisataka-kobayashi 

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https://www.bioon.com/3g/id/6753808/

肿瘤免疫治疗新研究：近红外光免疫疗法药物 https://www.medsci.cn/article/show_article.asp?id=c9b419624282