Acta Neuropathologica: C9orf72和非C9orf72 ALS以及FTLD-TDP病例中沿下丘脑-垂体轴的二肽重复蛋白和TDP-43病理学

第9号染色体开放阅读框72（C9orf72）基因中的六核苷酸（GGGGCC）重复扩增被发现是肌萎缩性侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）最常见的遗传原因。在神经病理学水平上，ALS和FTLD通过神经元和胶质细胞中含有反式反应DNA结合蛋白43kda（TDP-43）的细胞质聚集体来联系。这种类型的FTLD称为FTLD-TDP。源于神经元内C9orf72重复扩增聚集的二肽重复蛋白（DPR），代表了C9orf72 ALS和FTLD-TDP患者的另一个神经病理学特征。星形胶质细胞和小胶质细胞似乎缺乏DPR内含物。

近来，ALS越来越被认为是一种多系统疾病。研究报告了下丘脑-垂体轴的参与。基于此又观察到ALS患者血清和脑脊液中生长激素（GH）缺乏。在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症中，在脑垂体和下丘脑不同的细胞核中观察到与疾病相关的蛋白质沉积，这表明它们参与了神经内分泌的改变。因此，我们假设这些区域的ALS-和FTLD-TDP相关的神经病理性病变也可能与内分泌紊乱的发生有关。为了解决这个假设，我们研究了在ALS和/或FTLD-TDP患者中，是否存在磷酸化TDP-43（pTDP-43）和DPR病理学改变。

方法：首先，我们用免疫组化方法对4例ALS患者和1例FTLD-TDP患者的垂体进行了C9orf72重复扩增，9例非C9orf72 ALS患者和12例无神经退行性变的对照组的垂体进行了研究。所有C9orf72病例的垂体均显示胞质和核内多聚(GA)内含物，而poly（GP）包涵体较少被观察到。因此，poly（GA）和poly（GP）的相对丰度类似于其他脑区的递阶DPR模式，表明DPR在垂体中的表达和聚集过程类似。在一个C9orf72肌萎缩侧索硬化症病例的后叶中，在GFAP阳性细胞(垂体细胞)和GFAP以及IBA1阴性细胞中都观察到poly(GA)内含物。1例C9orf72中，促肾上腺皮质激素（ACTH）阳性在中间叶清晰可见，呈poly（GA）病理改变，主要通过扩散染色模式表达。富含精氨酸的DPRs抗体具有交叉反应性，因为观察到类似激素免疫反应的染色模式。与DPR病理学相反，所有研究组的垂体两叶均未发现pTDP-43病变。

总的来说，DPR病理存在于垂体的上皮性激素分泌细胞和垂体细胞以及下丘脑垂体激素刺激的细胞核。未来对ALS和FTLD-TDP患者（包括C9orf72扩增载体）下丘脑-垂体轴相关激素水平的研究将有助于阐明我们研究结果的临床影响。

Dedeene, L., Van Schoor, E., Ospitalieri, S. et al. Dipeptide repeat protein and TDP-43 pathology along the hypothalamic–pituitary axis in C9orf72 and non-C9orf72 ALS and FTLD-TDP cases. Acta Neuropathol 140, 777–781 (2020). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02216-9