6月5日,2018年的诺贝尔奖获得者Tasuku Honjo(本庶佑)宣布,他将对Ono Pharmaceutical Co.(小野制药)提起诉讼,要求小野制药对其PD-1抗癌药物Opdivo,向他支付226亿日元(合2.07亿美元)的和解金。该诉讼将于6月中旬在大阪地方法院提起。
此次本庶佑教授的起诉,还要从百时美(BMS)与默沙东(Merck)的一场PD-1明星药物Opdivo与Keytruda的专利之战上说起。事件发展历程如下:
早在1992年,本庶佑教授领导的团队就已经鉴定出PD-1基因,并且陆续在1999年到2002年间发表PD-1的免疫机制转导研究。2006年,本庶佑教授团队、小野制药和美国生技公司Medarex共同合作开发抗PD-L1和抗PD-1人用单株抗体中的一种抗PD-1单株抗体——Opdivo,向美国FDA递交研究性新药(IND)申请;并于同年开始针对复发及难治型实体肿瘤患者(非小细胞肺癌、大肠癌、黑色素瘤等)进行临床试验。
可以说,BMS和默沙东的PD-1专利之战算是告一段落。在此次专利诉讼方中,除了BMS和小野制药外,本庶佑教授团队作为PD-1的最初发现者和研究贡献者,理应也分得一部分和解金和专利使用费。
根据本庶佑教授诉讼说明,小野制药曾表示会向他支付默沙东提供和解金的40%,而之后小野制药又表示,只会向他支付1%的报酬;而持续到目前,小野制药还未向他支付任何款项
本庶佑教授还表示,除了226亿日元的和解金外,他还有资格从小野制药和BMS公司收取专利费,因为两家公司都销售Opdivo。此外,本庶佑教授还说,他将计划利用这笔资金建立一个拥有1000亿日元资金的基金会,以支持年轻的研究人员。
除了此次PD-1专利之争,在CAR-T细胞疗法,CRIPRS基因编辑等领域,也曾发生了过令人咋舌的专利权纠纷。
CAR-T专利之争
众所周知,CAR-T疗法的出世引起了医药界的广泛关注,作为一次性治愈的新型疗法,其治疗的标价一直居高不下,这也引起了国内外不少企业的相继竞争,其专利权更是他们关注的重点。
在CAR-T领域 —— 190专利的获得者,Juno利用其专利权先后起诉了全球仅两款上市的药物开发企业:诺华和吉利德。
▲ Emmanuelle Charpentier(左)、Jennifer Doudna(中)和张锋(右)
关键人物:在美国和欧盟等多个地区,CRISPR/Cas9专利之战的主要核心是Broad研究所的华人科学家张锋团队和加州大学(UC)伯克利分校代表的国际团队,领军人物为UC的Jennifer Doudna和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier。
2012年6月,Science在线发表了由加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna 和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier所在团队共同完成的一项研究,他们首先找到了将CRISPR-Cas9分子剪刀引导到基因组上目标位置的方法,开发出了实验室可用的基因编辑工具,并称可以用于任何生物。
2012年5月,他们提交了专利申请,并称其为“本世纪最大的科学发现”。
2013年1月,Broad研究所的张锋及其同事在Nature上首次发表了CRISPR-Cas9基因编辑技术在真核细胞中起作用的报道,这比加州大学和其他研究团队发表类似实验有关的研究早了好几周。
2014年4月,Broad研究所率先获得有针对性地改变真核生物(包括动植物)的基因组,进行商业化产品研发的几项CRISPR专利。而加州大学伯克利分校关于CRISPR用于编辑细菌、植物、动物和人类等所有类型细胞的专利申请迟迟没获批,其律师很快对此向美国专利和商标局(USPTO)提出上诉。
2017年2月,专利审判和上诉委员会(PTAB)称Broad研究所的专利“不干涉事实”,这意味着它们与UC申请的专利不同,不应该被推翻。
2018年4月,美国联邦巡回上诉法院审理革命性基因编辑工具CRISPR的专利纠纷案件。
2018年9月,上诉法院驳回加州大学的上诉,判决张锋所在Broad研究所的专利有效。
2019年6月,美国专利及商标局(USPTO)发布一份重磅文件,宣布对Broad研究所与加州大学伯克利分校之间的CRISPR/Cas9基因编辑技术专利发了一项新的“干涉 ”(Interference)审查程序。这项声明意味着,两家机构的专利间可能涵盖重叠的知识产权。
基于PTAB的干涉计划,此次干涉很可能在未来一年内完成。根据文件,Broad研究所可以通过与加州大学达成和解协议来避免进一步的麻烦(和律师费)。到目前为止,各方尚未达成停战协议。这一干预措施,使CRISPR的专利归属权再一次蒙上了神秘的面纱。
其判决结果,不仅影响到CRISPR疗法潜在数十亿美元或更大(该技术的价值有多大还不得而知)的市场价值,还可能影响到科学记录册上认定谁是这项革命性技术的发明者,乃至诺贝尔奖的评估获得者。
专利之争的背后,无一不是利益的龙争虎斗。目前,随着生物药的发展,各类创新药物和创新技术也相继走上了商业化之路,这毫无疑问的存在着利益竞争关系,从而也引发了大家对于专利权的重视。
2019年PD-1抗体销售额
BMS的Opdivo作为全球第一款上市的PD-1药物,于2014年7月在日本获批上市,上市首年销售额为9.42亿美元。BMS 2019年财报显示,Opdivo销售额为80.15亿美元,较2018年同期增长约7%。而2019年BMS营收总额为261.5亿美元,在全球跨国药企中排名第十,Opdivo的销售占据其全年营收将近三成。据悉,2018年,Opdivo为全球销售额排名首位的PD-1药物,销售额为67.35亿美元。
默克的Keytruda作为全球第二个获批上市的PD-1药物,于2014年9月在美获批上市,上市首年销售额5.66亿美元。Keytruda销售在2018年首次实现超越Opdivo后,2019年首次突破百亿美元大关,销售额达到111亿美元,跻身2019年全球药物销售额TOP3。
2020年CAR-T销售额
▲数据来源:Novartis季报、Gilead季报
仅从2019年PD-1以及CAR-T的市场销售额,就可以看到一款创新药物的市场价值有多大。而创新的CRISPR基因编辑技术,也在药物研发以及遗传病的治疗中发挥着巨大潜力。
这些潜在的市场价值推动着企业创新,同时促进科研发展进步,为患者提供更优质的治疗方式。从以上专利纠纷之路来看,无论是对个人还是对企业而言,各自专利的维护是有必要的,而努力实现创新才是维护自身利益的关键条件。