糖尿病重症患者的最佳血糖目标

前言

重症监护病房（ICU）收治的患者可能经历着各种疾病和伤害。而糖尿病病史显著增加了这些疾病的风险。即使没有糖尿病病史，重症患者也常出现高血糖和胰岛素抵抗，即所谓的“应激性高血糖”。应激性高血糖在一定程度上是对疾病或损伤及其治疗的内源性反应，其中对疾病或损伤的反应包括分泌反向调节激素，而包括儿茶酚胺、营养和类固醇在内的治疗，会进一步加重由疾病或损伤引起的糖代谢紊乱。

危重病患者血糖控制的理论依据是基于观察性数据，这些观察性数据一致的报道了高血糖与不良预后强烈相关，包括病死率增加。这种关联是否代表危重病的伴随现象，还是与危重病相关的因果关系，仍存在争议。

有观察数据表明，用以描述血糖随时间变化而波动的指标，即血糖变异率，是病死率的独立预测因素。尽管降低血糖变异率可能是需要更好的重症监护的替代指标，但这些不良预后也可能反映了快速波动的血糖带来的危害，如诱导细胞凋亡和增加细胞因子产生和氧化应激反应。

同样，低血糖和不良预后之间的关系也有很好的描述，在危重病期间这些生理反应可能存在协同作用。低血糖（＜4.0mmol/L）甚至单次发生的严重低血糖（＜2.2mmol/L）与更高的死亡风险独立相关。

在ICU中，通常采用静脉注射胰岛素对高血糖进行管理，但这一治疗措施存在着导致低血糖和增加血糖变异率的固有风险。此外，还存在其他风险，有且不限于如肾衰竭、脓毒症以及卡路里摄入。

本章节我们回顾了合并2型糖尿病（本章节中简称为糖尿病）的危重症患者的高血糖的管理。聚焦于以下要点：早期有关危重病患者血糖控制的研究、当前的管理指南、糖尿病导致的血糖变化、危重病患者糖尿病的患病率、血糖控制的个体化方法，以及对未来研究方向的建议。

早期有关入住ICU期间血糖控制的研究

危重病患者高血糖和不良预后之间的强相关性是显而易见，这为一项针对ICU收治的大手术后患者采用所谓的“强化胰岛素治疗”而进行的单中心、开放标签、平行分组、随机临床试验提供了理论基础。2001-2009年间，大量已报道研究所纳入的患者并未考虑其是否存在糖尿病。第一项研究的干预措施为“强化胰岛素治疗”，即针对高血糖的严格治疗，通过静脉使用胰岛素，将血糖控制在4.4-6.1mmol/L。研究者计划纳入2500名需要机械通气的成人患者，主要结局为全因病死率，次要结局包括住院病死率和ICU住院时间。该研究在纳入1548名受试者后终止，原因为强化胰岛素治疗组患者病死率的下降[强化治疗组：35/765（4.36%） vs 对照组：63/783（8.0%）；校正后P＜0.04]。该研究每3个月进行一次中期分析，在第四次中期分析后研究终止。尽管通过重复分析校正，p值也的确满足统计学意义的设定值。

值得关注的是，即便通过重复分析校正，在一个开放标签的临床研究中偏移的风险始终存在。因此，该研究团队随后在内科ICU中进行了一项单中心、开放标签、平行分组、随机临床试验。与之前的研究一样，纳入标准中并未考虑患者既往是否有糖尿病。主要结局仍然是全因病死率，而此时各组之间的主要结局并未显示出统计学差异。该研究对于暴露于干预措施更多（定义为3天或3天以上）的患者按预先计划进行了分析，在这一亚组中，接受强化胰岛素治疗患者的住院病死率显著下降[强化治疗组：121/386（31.3%） vs 对照组：145/381（38.1%）；p=0.05]。在解读这一观察结果时，应该认识到，随机化后的亚组识别可能存在问题，因为随机化后的因素（这项研究中为暴露时间）会受到研究所采用的的干预措施的影响，此时，传统的统计学方法是无效的。一项研究纳入了407名合并糖尿病的患者；这些患者的主要结局（住院死亡率）没有显著差异[强化治疗组：48/207（23.2%） vs 对照组：44/200（22.0%）]。

GLUCONTROL研究是一项多中心、开放标签、平行分组、随机的临床试验，该研究通过强化胰岛素治疗将目标血糖控制在4.4-6.1mmol/L和，对照组的目标血糖范围为7.8-10 mmol/L，并对两组进行了比较。研究计划纳入3500名患者，但由于意外违反方案和血糖读取超出范围的时间，数据安全监测委员会在首次中期分析后终止了招募。该试验在纳入1101例患者后终止，结果显示患者发生低血糖事件的比例增加了3倍（＜2.2mmol/L，强化治疗组：8.7% vs 对照组：2.7%），28天病死率无统计学差异（强化治疗组：100/536（18.7%）VS 对照组：83/542（15.3%）；p = 0.14）。

VISEP研究是一项多中心随机临床试验，该研究设计采用二阶析因分析。其中测试的一项干预措施为强化胰岛素治疗方案（初始血糖＞6.0mmol/L者维持在4.4-6.1mmol/L），对照组当初始血糖＞11.1mmol/L时采用胰岛素治疗，并将目标血糖水平维持在10-11.1mmol/L。在纳入488名受试者后，这一研究方向在首次安全性分析后终止。强化胰岛素治疗这一研究部分终止的原因在于数据安全监测委员会观察到低血糖（定义为＜2.2mmol/L）的风险显著增[强化治疗组：30/247（12.1%），对照组：5/241（2.1%）]。两组患者第90天的全因病死率无显著差异[（强化治疗组：98/247（39.7%）VS 对照组：102/288（35.4%）p = 0.31）]，糖尿病患者的亚组分析亦是如此[（强化治疗组：29/72（40.3%）VS 对照组：38/91（41.8%）p = 0.85）]。

虽然随后研究的结果似乎与当初Leuven的研究结果不一致，但他们也证明，通过多种途径保持血糖在严格的范围内是特别具有挑战性的。NICE-SUGER研究是一个多中心、开放标签、平行分组、随机研究，用以评价强化胰岛素治疗（血糖控制在4.5-6.0mml/L）以及对照组（血糖控制在＜10mmol/L）。该研究纳入6100受试者，主要研究结果为第90天全因病史率。在这项研究中，强化胰岛素治疗增加了90天的病死率[强化治疗组：829/3010（27.5%）vs 对照组：751/3012（24.9%）；p=0.02]以及低血糖（≤2.2mmol/L）发生率[强化治疗组：206/3016（6.8%）vs 对照组：15/3014（0.5%）]。后续对NICE-SUGER研究数据的分析提示：即便对基线水平和随机化后混杂因素进行了校正，糖尿病患者的亚组中，中度及重度低血糖与病死率之间的相关性仍然是显著的[强化治疗组：195/615（31.7%）vs 对照组：165/596（27.7%）p=0.60]。

综上所述，这些早期的随机临床试验表明，无论患者是否患者糖尿病，至少在专业中心之外，试图通过强化胰岛素治疗将血糖水平控制在禁食状态下（＜6 mmol/L）增加了危重病患者的死亡的风险。

临床实践指南

2021年美国糖尿病协会（ADA）针对住院患者的临床实践指南指出，当血糖持续在10mmol/L或以上时开始使用胰岛素，血糖的治疗目标范围为7.8-10.0mmol/L。这些推荐意见建议为患有糖尿病酮症酸中毒、其他高渗状态和心脏手术的危重患者提出了可能的替代目标——所有这些都应该在没有严重低血糖的情况下实现。

2012年重症医学会（SCCM）针对危重病患者高血糖管理的指南建议当血糖≥8.3 mmol/L时开始输注胰岛素，滴定并维持血糖＜10.0 mmol/L，从而在某种程度上限制低血糖（＜4.0 mmol/L）发生的风险。由于纳入研究的局限性，支持这些指南的证据质量非常低。总的来说，ADA和SCCM指南的作者也认识到目前文献中关于特定人群的局限性，并建议在未来的研究应关注危重患者的亚群。

住ICU患者的糖尿病患病率

糖尿病，特别是2型糖尿病，是一种常见的慢性健康状态。鉴于糖尿病的高患病率及其相关的并发症发生率，糖尿病已成为医疗保健系统的一个主要财政负担，消耗了相当大比例的医疗保健支出。住院患者中，糖尿病患者的患病率高于一般人群，估计占所有患者的11%-35%。危重患者既往有糖尿病病史的比例与住院患者的糖尿病患病率相当，为12%-40%，通过对糖尿病作为入院时合并症的观察性和干预性研究已确定这一结果。对于这些对发病率的估测应该谨慎对待，因为在随机试验的背景下，可能会发生选择性偏移，从而造成病例的增加或减少。

入ICU之前就已经存在但尚未被诊断的糖尿病称之为未被识别的糖尿病，ICU住院患者的发生率为6-16%。与依赖于糖尿病自我识别的研究或试验相比，合并糖尿病的危重症患者的比例可能更高，而这可能需要进行更多的常规测量。

既往针对糖尿病患者的随机临床试验的评价

如前所述，评估强化胰岛素治疗早期研究的队列中既包括非糖尿病患者，也包括糖尿病患者。根据既往是否存在糖尿病进行分析，可能很容易地识别不同的表型，即急性血糖异常的反应取决于预先存在的疾病。

对Leuven的两项研究的事后分析显示，强化胰岛素治疗的受益的信号仅限于那些没有糖尿病的患者。尽管没有达到预先的统计意义，糖尿病患者血糖降低与更高的住院死亡率相关( ＜6.1mmol/L，26.2%；6.1–8.3mmol/L，21.6%；＞8.3mmol/L，21.2% )。在NICE-SURGE研究中，强化胰岛素治疗增加了糖尿病患者的病死率（强化治疗组 31.7% VS 对照组27.6%）。对这些亚组的结果，以及最近对糖尿病患者队列的回顾性和前瞻性分析发现，无糖尿病患者低血糖、高血糖和血糖变异性的影响提供了新的见解。

由于在危重症患者中观察到治疗效果的异质性，这些结果提出了一种可能性，糖尿病患者应被认为是应激性高血糖患者单独的表型。

糖尿病与血糖指标的关系

目前已证实，不受控的高血糖会导致伤害。然而，与危害相关的血糖阈值仍有待确定。对于慢性血糖升高的患者（即HbA1c≥7%的患者）来说，这部分患者似乎对急性高血糖反应迟钝或缺乏反应。

更高的血糖变异率与糖尿病患者的病死率相关，但血糖变异率与预后之间的关系并不恒定。这在某种程度上反映了低患者数量、变异度或疾病前血糖控制，和/或缺乏检测这一关系的能力。这一点也并不奇怪，这可能因为是糖尿病患者已经在某种程度上适应了血糖变化并形成了保护作用。为了确定血糖变异率是否确实对糖尿病患者有害，需要进行适当的研究。

无论有无糖尿病，低血糖与危重症患者的病死率增加密切相关，但这一影响在非糖尿病患者中更为显著。

个体化血糖控制方案的理论基础

一种“个性化”的紧急血糖控制方法已建议作为一个概念来实施，该方案在急性疾病期间确定适当的目标血糖范围时已考虑到个体的糖尿病病史。观察性和探索性研究的结果表明，糖尿病患者的预后在低血糖、高血糖和血糖变异率的影响下是不同的。Egi团队的报道显示，入ICU时糖化血红蛋白较高的患者，如果他们在ICU住院期间血糖＞10 mmol/L时，则更有可能存活。随后，一些研究也得到了类似的观察结果（表2）。虽然对于患者来说，糖尿病似乎对急性高血糖有一些潜在的保护作用，但低血糖一直被证明是有害的，同时造成损害的血糖阈值甚至可能略高于非糖尿病患者。

虽然这些观察性研究表明，造成损害的血糖阈值取决于病前的血糖控制，但其结果并不足以影响临床实践。然而，他们已经为使用“个体化”的方法来控制合并糖尿病的危重症患者的血糖的提供了进一步的研究信息。

个体化血糖控制方案的研究

只有少数关于“个体化”血糖控制方法的研究是基于糖尿病是否存在的，并允许轻度至中度的高血糖（≥10 mmol/L）。Kar及其同事对患有糖尿病和慢性血糖增高（HbA1c≥7%）的成年患者进行了一项前瞻性、单中心、序贯周期的研究。在最初的“标准护理”期间，当血糖浓度达到＞10 mmol/L时开始使用胰岛素，并进行滴定以使其维持在6-10 mmol/L之间。在自由治疗期，血糖＞14 mmol/L时开始使用胰岛素，并进行滴定以使其维持在10至14 mmol/L的目标血糖浓度。标准护理期纳入52名受试者，自由期包括31名受试者：两组的血糖峰值浓度近似[标准组15.8（3.5）vs 16.2（3.9）mmol/L）]。在自由治疗期，时间加权的血糖浓度可以预见的更高。在标准护理期间，18名患者（35%）出现中重度低血糖发作（13名患者出现中度低血糖，5名患者出现严重低血糖），在自由治疗期，5名患者（16%）出现低血糖发作（4名患者中度，1名患者重度）。在对不同的观察期进行校正后，在自由治疗期，中重度低血糖的发作次数有减少的趋势[相对风险0.47（95%CI 0.19-1.13），p=0.09]。在标准护理阶段反复发作的低血糖更常见，有10名患者出现反复的中重度低血糖，而在自由治疗期只有1名患者出现反复的低血糖。没有观察到伤害信号，两组患者以患者为中心的预后相似。

Luethi和他的同事进行了一项更大的单中心、序贯周期研究。他们纳入350名连续入院的糖尿病患者，在标准护理期间的使其血糖目标为6-10 mmol/L。在自由治疗期，另外的350名糖尿病患者在血糖水平＞14 mmol/L时接受胰岛素治疗，滴定以维持血糖在10-14 mmol/L之间。糖尿病的诊断是根据医疗记录、患者或相关报告来实际确定的。同样的，在自由治疗期，中位时间加权平均血糖浓度高于对照组（11.0 [IQR 8.7-12.0]vs.9.6[IQR 8.5-11.0]mmol/L，p=＜0.001）。与对照组相比，自由治疗组接受胰岛素治疗的患者更少[132例（37.7%）vs. 188例（53.7%）p = ＜0.001]。在慢性高血糖（HbA1c＞7%）患者亚组中，自由治疗与低血糖发作次数减少相关（≤3.9 mmol/L）[自由治疗组：9（3%）vs 对照组：22（7%）p = 0.03]。

最近，Bohe和同事报告了CONTROL研究的结果；这是一项基于入院HbA1c的“个体化”血糖管理的盲法随机临床研究。该研究纳入1917名患者，并使用了一种计算机生成的盲法算法来指导护理人员进行血糖管理。在对照组中，当血糖超过10 mmol/L时，就进行控制。干预组接受“个体化方法”，包括HbA1c≤为4.96%的患者，血糖目标范围更严格，即6.2 mmol/L，而糖化血红蛋白≥为8.67%的患者为12.1 mmol/L（图1）。对具有动态疾病过程和干预措施的患者在多个中心实施这种复杂的干预措施具有挑战性，因此毫不奇怪，目标范围只达到了一半。

然而，在报告的1828名患者队列中，治疗分离是适度的，只有时间加权平均血糖水平只有很小的差异（仅为0.7 mmol/L）。正如预期的那样，在个体化治疗组胰岛素使用更多，与对照组相比，多了25%的患者接受了胰岛素治疗。两组间严重低血糖（＜2.2 mmol/L）发作无统计学差异[个体化：37/942（3.9%）VS 对照组：24/975（2.5%）；p = 0.09]。然而，干预组低血糖（定义为＜4 mmol/L）更常见[个体化：294/942（31.2%），对照组：154/975（15.8%）p = ＜0.0001]。与以往的研究一样，中度和重度低血糖的发生与死亡率增加相关；由于90天死亡率从干预中获益的可能性较低，数据安全监测委员会建议尽早停止试验。这项研究入组的患者主要是非糖尿病患者，即便是糖尿病患者，只有14%患者的HbA1c＞7%。因此，虽然本研究再次证实了低血糖是有害的，但糖尿病患者只代表了受试者的一小部分。

最近，我们发表了LUCID试验，这是一项多中心、开放标签、随机的临床试验，在合并糖尿病的危重病患者中进行。自由治疗方案中当血糖＞14.0 mmol/L时使用胰岛素，对照组血糖＞14.0 mmol/L时使用胰岛素（图2）。这是第一个在合并糖尿病的危重病患者中进行的探索自由治疗方法的随机研究。该研究随机选取了434名糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白如何（在随机分组时，两组中HbA1c中位数为7.3%）。干预组的中位血糖为11.8 mmol/L，而比较组为9.3 mmol/L。与其他几个实用试验一样，血糖浓度在50%的时间超出目标范围。研究的主要终点是28天低血糖发生率（定义为＜4.0 mmol/L），干预组显著降低[10（5%）vs 38（18%），IRR为0.36,95% CI 0.11–1.14]。虽然该试验没有以患者为中心的结果，但干预组的90天死亡率在数值上更高。因此，这些结果表明，在一个设计良好的临床试验之外，不应该实施一个自由治疗的方法，进一步考虑入院HbA1c和使用改善时间范围的技术来也可能是有益的。

未来的研究方向

回顾性和前瞻性观察性研究以及干预性研究的信息，为合并糖尿病的危重病患者提供了相当多的见解，并支持未来探索更个体化的血糖控制方法。最近的研究（CONTROLING研究和LUCID研究）为未来探索合并糖尿病的危重病患者的血糖管理的最佳研究设计提出了一定见解。随着近期各种技术（如连续血糖监测、床旁糖化血红蛋白检测仪和闭环连续血糖监测等）的出现，我们建议在合并糖尿病的患者中进行进一步充分有力的研究是必要的。在实现这些特定的目标范围和方法之外，对替代营养配方的研究已经开始，这可能是减少胰岛素需求的一种方法。鉴于在这一人群中低血糖和病死率相关的证据，不易诱发低血糖的降血糖治疗似乎值得进一步研究。许多小型研究已经开始探索使用这些以肠促胰岛素为基础的并能降低低血糖风险的疗法来降低血糖。它们可能单独使用或与胰岛素联合使用，就像在门诊诊治2型糖尿病一样。

结论

由于近期研究的结果既不改变认知，也不改变实践，因此既往有糖尿病的危重患者的最佳血糖目标仍不确定。未来的研究需要更加深入的临床见解，因为一个更加个体化的方法在直观上可能更有效。未来对于高血糖控制的方法应尽量降低低血糖发生的可能。

图1 CONTROL研究中干预组使用的个性化血糖目标

HbA1c：糖化血红蛋白

图2 LUCID研究应用的血糖目标范围