患者入院后查血压正常,体型匀称,无多毛、痤疮,甲状腺未见明显异常,专科检查:腋毛存在,第二性征发育完全,外阴女性型,阴毛存在,阴蒂不大,阴道检查,子宫稍小,腹股沟及阴唇部位均未触及肿块。
考虑对支原体
感染进行治疗,随后行输卵管造影检查。治疗期间出现异常子宫出血,用达英-35调经止血,效果差改用妇康片(长春海外药业),出血仍较多,行宫腔镜检查+诊刮术,以排除子宫内膜病变。根据诊刮结果考虑为因子宫内膜薄引起的不规则阴道出血,给予芬吗通(雅培制药)调经,止血效果明显(内膜厚度为6.5mm)。给予来曲唑(江苏恒瑞医药)+uFSH(丽申宝,丽珠制药厂)促排卵2个周期,提示有优势卵泡,但内膜薄(厚度为5mm),未妊娠。遂取消继续促排卵,另因反复出现非经期不规则出血,未行输卵管造影检查。因多次促排卵无效且B超提示输卵管积水,建议行IVF-ET治疗。采用拮抗剂方案控制性超促排卵(COH),给予果纳芬(Gonal-F,瑞士Sereno)150U启动促排卵,根据血清性激素变化及卵泡发育大小调整药物剂量,促排卵早期卵泡发育欠佳,后期加用其他促排卵药物调节卵泡发育,包括生长激素(重组人生长激素,rGH,上海联合赛尔生物工程)4U×14d,氯米芬(上海衡山药业)150mg、尿促性腺素(hMG,珠海丽珠制药厂)450U×8d。绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日雌二醇(E2)为8414nmol/L,孕酮(P)为33.4μg/L,阴道超声提示子宫内膜厚6.6mm,A型,双侧卵巢直径≥16mm卵泡17个,直径12~15mm卵泡25个,当晚肌肉注射hCG(珠海丽珠制药厂)4000IU,达菲林0.2mg扳机(表1),于hCG注射后34h,经阴道B型超声引导下取卵。获得卵子40枚,其中MⅡ卵38枚,获优质胚胎10枚。促排卵期间P波动在4.3~33.4nmol/L,行全部胚胎冷冻。考虑患者促排卵期间不明原因高孕酮血症,内分泌科进一步检查。询问家族史:患者母亲正常,直系和旁系3代中未见其他相同或类似患者,其母亲否认孕前和孕早期服用激素类药物及饲养宠物,未接触有毒有害物质,否认家族中有其它遗传性或传染性疾病,母亲性激素检查及妇科超声检查正常。肾上腺CT检查及基因测序结果提示异常,结合患者既往病史及相关实验室检查结果,诊断为先天性肾上腺皮质增生:非经典型21-OHD。明确诊断后给予口服地塞米松(天津药业)0.5mg/d治疗,治疗期间子宫内膜薄(3~5mm),取内膜进一步查FSHR、LHCGR基因。给予人绝经期促性腺激素(hMG)促排准备内膜,准备行第一次冻融胚胎移植(FET),因内膜增长欠佳,未移植(表2)。第2周期改用来曲唑+hMG准备内膜,移植当日内膜厚9mm,移植4AA、4AB级囊胚2枚,术后给予黄体酮(浙江仙琚制药有限公司)40mg/d肌肉注射、芬吗通1mg/d(红片,塞阴道)行黄体支持。移植15d时测尿hCG阳性,血hCG为2409.9IU/L。移植30d时经阴道B型超声检查提示为宫内双卵双活胎妊娠(表3),于37周行剖宫产分娩双活男婴,新生儿出生评分良好,后期生长发育符合标准。实验室检查1.2.1部分实验室结果2015.09.08在本院初诊,月经期第21日E2、T、P、hCG均正常。2016.01.22,超促排卵取卵周期扳机日E2=8414pmol/L,LH=1.66U/L,P=33.4nmol/L。2016.03.14,月经期第10日,查内分泌相关项目,E2、T、LH、FSH、PRL、空腹胰岛素、餐后2h胰岛素、餐后3h胰岛素、空腹血糖、餐后1h血糖、餐后2h血糖、餐后3h血糖、血清皮质醇(8AM)、血浆皮质醇24h、促肾上腺皮质激素、硫酸去氢表雄酮及性激素结合球蛋白均正常,但P(15.2nmol/L,正常值2.8~11.0nmol/L)、餐后1h胰岛素(138.1mU/L,正常值19.8~60.0mU/L)、17-羟孕酮(3.38μg/L,正常值0.10~0.80μg/L)远高于正常值,而血浆皮质醇24h(41.7nmol/L,正常值79.0~477.8nmol/L)远低于正常值。冻融胚胎移植第1周期(月经期第33日)E2>3670pmol/L,LH=1.31U/L、P=0.3nmol/L。冻融胚胎移植第2周期(内膜转化日)E2>3670pmol/L,LH=3.67U/L、P=2.5nmol/L。1.2.2盆腔超声检查结果子宫稍小,双侧卵巢见多个类圆形无回声区,右侧输卵管积水(10mm×5mm),内膜厚5mm,AFC:左侧13个,右侧14个。1.2.3宫腔镜诊刮术后病理结果子宫腔形态正常,内膜处于增殖期(图1)。子宫内膜活检示:增殖期子宫内膜,子宫内膜雌激素受体(ER)腺体和间质均强阳性(+++)(图2),孕酮受体(PR)腺体和间质亦均强阳性(+++)(图3)。1.2.4肾上腺CT结果双侧肾上腺增生,左侧为甚(图4)。1.2.5患者染色体及基因检测结果患者染色体为46,XX。采用DNA提取试剂盒提取外周血白细胞DNA,根据NCBI中GenBank确定CYP21A2基因的序列,对比其与假基因CYP21A1P碱基序列之间的差异,用Primer5.0软件设计特异性引物扩增CYP21A2基因,扩增产物送金域检验中心进行测序,结果用DNAman软件与正常CYP21A2基因进行序列比对。患者基因测序结果:CYP21A2基因的第381~388位出现8个碱基的突变,导致该基因在109位氨基酸后出现突变,在第129位氨基酸的位置出现翻译终止,导致蛋白无功能。1.2.6基因多态性检测结果采用上述同样方法进一步检测CYP17A1、FSHR、LHCGR基因:CYP17A1基因测序示第1外显子出现3个碱基突变(139T>C,rs743572;310C>T,rs6162;367G>T,rs6163);FSHR基因测序示第10号外显子第1144位发生碱基突变(1134G>C,rs559544903);LHCGR基因测序示第11外显子第118位以及第10外显子第935位发生碱基突变(118T>C,rs11125179;935A>G,rs2293275)。
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