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GSK治疗多发性骨髓瘤的抗BCMA药物获批,再度回归抗肿瘤领域

Tags: 多发性骨髓瘤   BCMA      更新:2020-08-08

2020年8月6日,葛兰素史克(Glaxo Smith Kline,GSK)宣布其多发性骨髓瘤药物贝兰他单抗莫福汀(belantamab mafodotin)获得FDA的批准上市。2017年,这一药物被FDA批准进行突破性疗法,旨在促进研究药物的开发。尽管这一药物在安全性和功效都还有许多地方有待商榷,不过FDA认为对于患者而言,其收益总体大于风险。这一药物的商业名称为BLENREP,售价为23,900美元/月。详细见:靶向BCMA的ADC药物belantamab mafodotin,获得FDA咨询小组支持治疗复发或难治的多发性骨髓瘤患者首款靶向BCMA的抗体药物偶联物Blenrep获FDA加速批准:治疗复发或难治性多发性骨髓瘤

此次批准,基于DREAMM临床试验项目的数据,包括关键性的DREAMM-2研究。这是一项随机、开放标签、双臂II期研究,共入组了196例既往过度治疗的(heavily pretreated)R/R MM患者,这些患者尽管接受当前的标准治疗但病情恶化、既往接受的治疗方案中位数为7种、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、并对抗CD38抗体难治和/或不耐受。研究中,患者被随机分为两组,接受每三周一次(Q3W)2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量Blenrep治疗。
 
该研究的6个月初步结果于2019年12月发表于《柳叶刀肿瘤学》,该结果也是美欧监管申请文件的基础:Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率(ORR)为31%(97.5%CI:21-43)、中位缓解持续时间(DoR)尚未达到,但在病情缓解的患者(应答者)中,有73%的患者DoR≥6个月。最常见的不良反应(≥20%)是角膜病变、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳。角膜病变的特征是角膜上皮的变化,如眼部检查所见,可表现为有或无症状。在汇总安全群体的218例患者中,77%发生眼部不良反应,包括角膜病变(76%)、视力变化(55%)、视力模糊(27%)和干眼症(19%)。角膜不良事件在每次给药前通过眼部检查进行监测,适当时允许剂量减少或中断。患者还使用了不含防腐剂的眼药水。在2.5mg/kg组中,导致停药的角膜病变影响了2.1%的患者。详细见:抗BCMA药物belantamab mafodotin治疗多发性骨髓瘤的关键研究达到主要终点,不过其眼毒性也受到关注:抗体-药物偶联物Belantamab mafodotin:值得警惕的眼毒性
 
今年5月底,GSK在2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了该研究的13个月随访数据,结果显示:Blenrep(2.5mg/kg,Q3W)单药治疗的ORR为31%(与6个月数据一致)、中位缓解持续时间(DoR)为11个月(95%CI:4.2-未达到)、中位总生存期(OS)为14.9个月(95%CI:9.9-未达到)。在病情缓解的患者中,大多数(58%)病情取得了非常好的部分缓解或更好缓解(≥VGPR),包括2例严格的完全缓解(sCR)和5例完全缓解(CR)。获得临床受益的患者比例为36%(95%CI:26.6-46.5)。
 
长期随访中,没有发现新的安全信号。在接受2.5mg/kg剂量的患者中,最常见的3级或更高级别的不良事件(发生在10%以上的患者中)是角膜病变/微囊藻样上皮改变(MEC;46%)、血小板减少(22%)、贫血(21%)、淋巴细胞计数下降(13%)和中性粒细胞减少(11%)。第一例角膜病变(MEC)的特征是眼部检查所见的角膜上皮细胞的变化,可出现或不出现症状。在数据截止时,2.5 mg/kg剂量组中77%的患者得到了解决,迄今为止还没有永久性视力丧失的报告。

GSK首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士说:“多发性骨髓瘤是美国第二常见的血液癌,是一种无法治愈的破坏性疾病。BLENREP是首个获得批准的抗BCMA治疗药物,具有改变现行的针对复发或难治性骨髓瘤患者治疗方法的潜力。”

belantamab mafodotin作用机制
DREAMM临床开发项目共包括10项临床研究(DREAMM-1至DREAMM-10),正在评估Blenrep作为单药疗法以及用于组合疗法一线、二线及多线治疗MM的疗效和安全性。之前公布的来自首个人体临床研究DREAMM-1的更新数据显示,在BCMA阳性R/R MM患者中,Blenrep治疗的总缓解率(ORR)达到了60%。
 
在ASCO年会上,GSK还公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或治疗后病情复发的R/R MM患者中开展,调查了Blenrep(2.5mg/kg,Q3W)联合硼替佐米/地塞米松(BorDex)的疗效和安全性。
 
初步结果显示,Blenrep联合BorDex(B-Vd)治疗的总缓解率(ORR)达到了78%(n=14/18;95%CI:52.4-93.6),50%为非常好的部分缓解(VGPR)、28%为部分缓解(PR)。获得临床受益(最小缓解或更好)的患者比例为83%(95%CI:58.6-96.4)。中位治疗18.2周时,中位DoR尚未达到。3级或以上不良事件包括角膜病变(MEC;56%)和血小板减少(61%)。无4级MEC病例。这些初步结果,证实了Blenrep联合治疗在多发性骨髓瘤早期患者中的潜力
 
BCMA为靶点的在研MM免疫疗法(来源文献—PMID:31277554)
多发性骨髓瘤(MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来,尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展,但几乎所有患者最终仍会复发。因此,对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场2017年接近140亿美元,预计2027年将达到近290亿美元。
 
BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物,广泛存在于MM细胞表面,近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前,针对BCMA开发的免疫疗法超过20种,主要分为3类:嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T,百时美施贵宝/蓝鸟生物、诺华为代表)、双特异性抗体(BsAb,安进为代表)、抗体药物偶联物(ADC,葛兰素史克为代表)。
 
Blenrep是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF(monomethyl auristatin-F)通过一种非裂解链接子(药物链接技术从西雅图遗传学取得授权)偶联而成的ADC药物。Blenrep通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA,之后迅速被MM细胞内化,在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂,为抗微管蛋白化合物,能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外,Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用),同时诱导巨噬细胞介导ADCP(抗体依赖性细胞介导的吞噬作用)。
 
Blenrep通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞,将为该类癌症提供极具潜力的下一代免疫治疗选择。目前,Blenrep也正被开发用于其他表达BCMA的晚期血液系统恶性肿瘤患者。

Blenrep是一种抗体偶联药物,由人源化抗B细胞成熟抗原(BCMA)单克隆抗体和细胞毒药物澳瑞他汀F(auristatin F)通过不可切割的连接子偶联而成。2017年,Blenrep曾获得了FDA的突破性疗法认定。2019年底,GSK向FDA递交该药的生物制品许可申请(BLA),FDA还在随后授予其优先审评资格。今年7月14日,GSK宣布FDA肿瘤学药物咨询委员会(ODAC)以12-0的投票结果支持候选药在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者时,获益超过风险。值得一提的是,该产品已于今年5月在中国获得临床试验默示许可,适应症为:联合硼替佐米和地塞米松,用于治疗至少接受过一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。

不论是对于多发性骨髓瘤领域还是GSK本身,此次BLENREP的获批都有着举足轻重的地位。对于多发性骨髓瘤领域,这是首个获得FDA批准的抗BCMA蛋白的药物。BCMA是在多发性骨髓瘤细胞中过表达的一种蛋白质,十多年来,研究人员一直在试图靶向这一蛋白。除了BLENREP,目前还有一系列其他BCMA药物也在早期试验中表现良好,有可能在未来几年内问世。

对于GSK来说,这是2014年与诺华(Novartis)交易以来,这家英国巨头自身内部研发出的第一款抗癌药物。GSK在2014年将几乎所有的肿瘤治疗药物交易都转让给了诺华,以换取疫苗和传染病药物的投资组合。在Hal Barron领导下的GSK将这一获批视为对外界的一种信号——GSK开始回归抗肿瘤领域了。虽然从不论从医学或是市场角度来看,BLENREP的影响可能有些局限。因为这一药物可能被抗体-药物偶联物的毒性所削弱,而其他晚期抗BCMA药物在最近的试验中显示出了更有利的结果。

GSK表示,关键性试验中的患者寿命比该阶段其他患者的预期寿命长,但FDA在其内部审查中称该公司的生存终点“无法解释”,因为没有对照组。不过,BLENREP用在对包括强生公司的畅销药Darzalex在内的多种药物均无效的患者中,其总体缓解率(ORR)为31%(97.5%CI;21-43),FDA就此认为该疗法“可能是有益的”。

不过,这款药物更值得关注的一点在于,它所产生的收益是否能够大于风险?根据临床试验结果,该药物会引起一种称为角膜病变的副作用,使某些患者的视力模糊,甚至导致部分患者“严重的视力丧失”。在参与安全性测试的人群中218例患者中,有77%发生了眼部不良反应,包括角膜病变(76%),视力变化(55%),视力模糊(27%)和干眼症(19%)。在每次给药之前,医生都会通过眼部检查来监测角膜,以便酌情减少或中断剂量。患者还使用了无防腐剂的眼药水。在2.5 mg / kg的队列中,因为角膜病变的问题导致停止治疗的患者占2.1%。

业内分析人士普遍认为,对于已经处于最后一线治疗的患者而言,这种风险的出现也并非不可接受,而且,FDA咨询委员会已经以12比0的投票结果建议批准其上市。不过同时他们也认为,处于病情早期阶段的患者不太可能接受这些风险,并且目前临床开发中的其他疗法可能比其更有吸引性。

其他针对BCMA蛋白的疗法包括强生和联想生物技术公司联合开发的CAR-T疗法,以及蓝鸟和百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb,BMS)开发的“ide-cel” CAR-T疗法。在早期阶段的患者中,其缓解率分别为100%和89%。此外,再生元和安进手中都有BCMA双特异性药物在研,其中再生元的药物在早期试验中已经显示出了较好的结果。

从目前看来,GSK在这款药物上市后将拥有自己在抗癌领域的一方天地,但从长远来看,他们所依靠的市场优势可能极大依赖于三点:其一,BLENREP是第一个进入抗BCMA市场的药物,可以率先抢占一部分市场;其二,与CAR-T疗法相比,抗体在供应上和管理上难度略小;其三,研究人员进一步发掘BLENREP和其他疗法进行组合治疗的方法。GSK肿瘤业务部门负责人Axel Hoos在谈及该药时也指出了该药在病人身上的耐受性问题,他认为,尽管这款药物的安全性问题是确实需要引起注意,但医生可以通过滴眼药水和其他药物来治疗。他补充道:“这是抗BCMA的第一个靶向药物,可谓是万众瞩目,我认为这一点就可以为其上市增添许多光辉。”

多发性骨髓瘤研究基金会(MMRF)总裁兼首席执行官Paul Giusti表示:“BLENREP的批准对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者而言是一项重要的进步,因为它为目前治疗方法极为有限的的进行性疾病提供了患者急需的新疗法。我们感谢GSK对骨髓瘤患者及其家人作出的坚持不懈的努力。”

BLENREP是2020年以来GSK公司获批的第5个药物,也是2020年以来其获批的第二款抗肿瘤药物。在2020年2月,FDA批准了GSK旗下的Zejura对于新适应症的应用。不过与BLENREP相比,Zejura这一药物是2018年GSK高价于Tesaro手中收购得来,而BLENREP从开发到上市,体内流淌着的都是纯正的GSK的基因,GSK或将于此一步一步回到抗肿瘤药物的赛场。希望在未来,GSK能够乘胜追击,在抗肿瘤领域大放异彩!

参考资料:

1 https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/fda-approves-gsk-s-blenrep-belantamab-mafodotin-blmf-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma/

2 Shah, N., Chari, A., Scott, E. et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia 34, 985–1005 (2020)

3 https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/fda-approves-gsk-s-blenrep-belantamab-mafodotin-blmf-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma

4 https://endpts.com/fda-approves-gsks-bcma-drug-marking-a-rocky-return-to-cancer-for-the-british-giant/

作者:MedSci 来源:MedSci
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