Nature：人类大脑为何能进化得如此庞大？研究揭示背后的细胞压力应对机制

引言

在人类演化的历史长河中，大脑的快速扩张无疑是人类最具代表性的进化成就之一。这一进化不仅赋予了我们理解世界的非凡能力，也使我们在情感、语言以及社交方面表现出高度复杂的行为。然而，这种巨大的进步并非毫无代价。正如每个宏伟的建筑都需要稳固的基础，人类大脑的成长也对神经元提出了极高的要求。它们必须应对巨大的能量需求，维持着复杂的网络结构，并保护自己免受代谢压力的侵害。那么，是什么让人类大脑中的神经元能够在这样的环境中生存和发挥作用？这一问题不仅涉及大脑的生物化学适应机制，也揭示了我们在面对未来神经退行性疾病时的潜在防御之道。（11月15日 Nature “How human brains got so big: our cells learned to handle the stress that comes with size”）

大脑进化的代价

与其他灵长类动物（如黑猩猩、猕猴和猩猩）相比，人类的大脑显著增大，但这种进步也伴随着相应的“代价”。正如直立行走让人类承受了膝盖和背部问题，颌骨结构和饮食变化导致牙齿问题一样，大脑的进化也给神经元带来了不小的挑战。研究人员假设，作为大脑中与运动、学习和情绪处理相关的重要细胞，多巴胺（dopamine）神经元在大脑扩张过程中成为了特别脆弱的环节。

从生物进化的角度来看，适应性进化常常伴随着折中（trade-offs）。人类大脑的增大使得我们具备了复杂的思维、认知和语言能力，但同时也让大脑更容易受到损伤，特别是对能量需求极高的神经元，例如多巴胺神经元。多巴胺神经元不仅与运动控制、情绪调节和认知功能密切相关，其代谢需求也使它们更容易受到损伤。

多巴胺神经元的挑战与适应

在该研究中，研究人员对比了人类、黑猩猩、猕猴和猩猩的实验室培养多巴胺神经元，发现人类的多巴胺神经元有一个显著特征：它们表达了更多与抗氧化功能相关的基因。抗氧化基因有助于减少细胞内的氧化损伤（oxidative stress），使神经元更好地应对多巴胺合成过程中产生的毒性副产物——活性氧（reactive oxygen species, ROS）。

氧化应激是体内氧化还原平衡失调的结果，活性氧的产生超过抗氧化防御能力，从而引发细胞和组织的损伤。活性氧可以损害蛋白质、脂质和DNA，从而干扰细胞的正常功能。面对这些挑战，人类的多巴胺神经元演化出更强的抗氧化能力，这为我们理解人类大脑的特殊适应性提供了重要的分子机制支持。

显微成像数据显示，人类大脑中两个多巴胺依赖的重要区域——前额叶皮层（prefrontal cortex）和纹状体（striatum）的体积分别是猕猴对应区域的18倍和7倍。然而，尽管大脑的体积增加，多巴胺神经元的数量仅增加了两倍左右。这意味着每个神经元必须形成更多突触连接，以适应复杂的神经网络。每个神经元平均形成超过两百万个突触，这让这些神经元肩负巨大的工作负荷，必须更加高效地运作来维持大脑的正常功能。

正是这种复杂性的增加，使得人类的多巴胺神经元在突触密度、能量需求和神经递质合成效率方面与其他灵长类动物存在显著差异。这些特化使得人类在情绪调节、认知处理和复杂行为控制方面表现出独特优势。

实验室中的“类脑器官”

为了进一步研究这些神经元如何适应高负荷的工作状态，研究人员从八名人类、七只黑猩猩、三只猕猴和一只猩猩中提取干细胞，并将其培养为“类脑器官”（organoids），这些微型三维结构模拟了发育中的大脑。经过30天的培养，类脑器官开始产生多巴胺，从而模拟人类大脑的发育过程。

类脑器官是一种非常有前途的研究工具，可以在体外模拟复杂的神经结构，动态展示神经元的发育、分化及其功能特征。在该研究中，研究人员利用类脑器官对不同灵长类动物的多巴胺神经元进行了比较，找出了这些神经元在基因表达和功能特征上的差异。通过基因测序，研究人员能够检测到哪些基因被激活，以及这些基因的具体调控方式。

研究结果显示，人类神经元中有更多与氧化应激管理相关的基因被激活，这些基因编码的酶能够分解和中和活性氧，从而减少其对细胞的损伤。例如，人类多巴胺神经元中Nrf2基因的表达显著增加，该基因调控细胞对氧化应激的防御反应。此外，谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和超氧化物歧化酶2（SOD2）等抗氧化酶的水平也显著提高，这些酶对中和自由基起到了至关重要的作用。

这些抗氧化基因的高度表达，使得人类神经元能够在持续的氧化应激下保持功能，尤其是Nrf2基因的上调，标志着一种针对氧化应激的防御机制。Nrf2是一种关键的转录因子，通过调节多种抗氧化酶和保护性蛋白质的表达，帮助细胞抵御氧化应激造成的损伤。这种机制在人类大脑进化中可能起到了不可或缺的作用。

压力测试与应激反应

为了进一步验证人类多巴胺神经元是否在进化中形成了独特的应激反应机制，研究人员使用能够引发氧化应激的药物处理这些类脑器官。结果显示，人类神经元在应对氧化应激时，会增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的产生。BDNF对维持神经元的生存和功能至关重要，而在帕金森病等神经退行性疾病患者中，其水平通常会显著下降。然而，这种应激反应并未在黑猩猩的神经元中观察到。

实验表明，人类神经元的BDNF表达在受到氧化应激时增加了约两倍，而黑猩猩神经元未表现出类似反应。这表明，人类的多巴胺神经元可能在进化过程中发展出更强的自我保护能力，以应对高能量消耗带来的压力。此外，研究还发现人类神经元中PINK1基因的表达水平显著升高，该基因与线粒体健康维护和应对氧化应激的能力密切相关。

线粒体是细胞的“动力工厂”，在能量代谢中扮演着关键角色。由于多巴胺神经元对能量的需求极高，线粒体功能对这些神经元的健康至关重要。PINK1基因的上调表明，人类大脑在进化过程中，通过优化线粒体功能来应对高能量需求。PINK1基因负责线粒体质量控制，识别受损线粒体并启动其降解，从而维持线粒体的健康状态。由此可见，人类多巴胺神经元通过多重机制来应对高强度的代谢需求和氧化应激。

增强的细胞抗性与潜在的医学应用

这一发现对开发新的治疗方法具有重要意义。理解这些保护机制或许能帮助研究人员设计增强细胞防御能力的疗法，特别是针对帕金森病等神经退行性疾病高风险人群。正如研究人员所指出的，一些个体可能因为基因突变而缺乏这些天然的保护机制，从而在面对疾病时更加脆弱。

研究的共同作者亚历克斯·波伦（Alex Pollen）表示，有一些候选基因值得进一步研究。未来可以在动物模型中对这些基因进行操作，评估其对神经元抗性的影响。这样的研究有望为神经系统疾病的治疗提供新的方向。例如，通过基因编辑技术增强患者神经元中Nrf2或BDNF的表达，或许可以显著提高细胞对氧化应激的抵抗力，从而延缓或预防神经退行性疾病的发生。

此外，这些研究结果还为个体化医疗提供了可能的方向。由于每个人的基因背景存在差异，通过基因检测来识别哪些人在抗氧化防御方面存在弱点，进而提前采取干预措施，可能是未来疾病预防的重要手段。研究人员还提出，通过药物激活Nrf2通路或直接补充抗氧化剂，可以增强特定人群中多巴胺神经元的抗性，减轻其在面对氧化应激时的脆弱性。

尽管这一研究取得了显著进展，但仍有一些局限性需要克服。研究中使用的类脑器官模拟的是发育中的神经元，这些细胞相当于胚胎中的神经元，无法完全反映成年神经元的复杂性。因此，未来的研究需要进一步探讨这些保护机制在成熟和衰老神经元中的表现，因为神经退行性疾病通常在老年时期才会显现。

未来的研究还需要结合活体研究和更多人体数据，以进一步揭示人类大脑在成年期和老年期的适应机制。此外，研究还需进一步探讨不同环境因素对多巴胺神经元健康的影响。例如，饮食、运动和生活方式如何影响这些神经元的抗氧化防御能力。这些研究将为我们理解如何在生活中通过非药物手段增强大脑健康提供重要的指导。

总体来看，人类大脑的进化不仅涉及物理体积的增长，还伴随着细胞内复杂分子调控机制的演变。这些机制帮助我们克服了大脑扩张带来的生理挑战，使得人类在认知、社会交往和环境适应上具备显著优势。对这些机制的深入理解，不仅有助于了解人类自身的生物学特性，还为未来开发新的神经保护策略提供了科学基础。未来，我们期待在更多领域取得突破，进一步揭示人类大脑的复杂性与独特性。

参考文献

https://www.nature.com/articles/d41586-024-03716-4

Nolbrant, S. et al. Preprint at bioRxiv: https://doi.org/10.1101/2024.11.14.623592