梅斯医学MedSci APP
医路相伴，成就大医
梅斯医学MedSci APP
医路相伴，成就大医
近日，复旦大学基础医学院生物化学与分子生物学系张思团队，继发现细菌成分胞壁酰二肽通过病原微生物识别受体NOD2激活血小板（Circulation, 2015），新冠病毒通过病原微生物识别受体ACE2受体激活血小板（J of Hematology & Oncology，2020），VEPH1调控病原微生物代谢产物介导的肝癌mTOR信号（J of Hepatology, 2020）后， 再次在病原微生物识别受体领域取得重要成果，以原创论著形式于2021年1月7日，在J of Hematology & Oncology正式发表，题目为“Hepatic NOD2 promotes hepatocarcinogenesis via a RIP2-mediated proinfammatory response and a novel nuclear autophagy-mediated DNA damage mechanism”。该项研究利用多种转基因小鼠动物模型，阐明了病原微生物识别受体NOD2引起肝脏炎症和基因不稳定性的机制。
肝脏发生损伤时可引起肠道菌群失调和肠道渗透性增加，肠源性细菌成分通过门静脉系统到达肝脏增多而清除减少，逐渐累积的细菌成分可持续促进肝脏疾病发展，形成“二次打击”，但介导病原微生物二次打击的识别受体尚不明确。团队研究发现：细菌成分胞壁酰二肽可通过激活病原微生物识别受体NOD2，活化NF-κB、MAPK和STAT3信号通路，促进炎症因子的释放而加重肝脏炎症反应。更重要的是，团队在国际上首次发现：NOD2激活后，能够进入细胞核，引起核自噬。而核自噬降解维持基因组稳定的关键蛋白lamin A/C，从而增加基因组的不稳定性，导致正常细胞死亡转变为肿瘤细胞机率增加，增加致癌性（图一）。
图一：病原微生物识别受体NOD2激活后，促进炎症因子的释放和基因不稳定性的机制
mCherry-GFP-lamin A/C的肝细胞的时间推移图像显示，NOD2活化后，在0-120分钟的运输过程中，伴随着45分钟时膜出泡，Lamin A/C逐渐从细胞核转移到细胞质。在135-165分钟时进入溶酶体。超分辨率显微镜证实了NOD2活化后，lamin A/C被溶酶体降解（图二）。
NOD2在肝癌样本中的表达模式：在80对肝癌样本中，与匹配的相邻的非肿瘤肝组织相比，NOD2的表达在67.5%（54/80）的HCC样本中增加。分析TCGA数据库的队列中，以及两个GSE数据库队列（GSE124535，GSE121248），得到同样的结果。30个随机选择的肝癌样本的蛋白免疫印迹显示NOD2在肝癌样本中增加（图三）。
图三：NOD2受体在肝癌样本中的表达模式
复旦大学附属中山医院周怡博士为第一作者，中山医院消化科唐文清（博士，医师），郑州大学第一附属医院胡亮副教授为并列第一作者。张思老师为通讯作者，基础医学院陈舌教授，中山医院消化科薛如意副主任医师，为论文的联合通讯作者。参与指导的重要作者包括中山医院消化科沈锡中主任，董玲主任，张顺财主任，刘红春副主任，李东平博士，普外科马丽杰医师。该项研究受到国家自然科学基金项目的资助。
原文出处：
Zhou, Y., Hu, L., Tang, W. et al. Hepatic NOD2 promotes hepatocarcinogenesis via a RIP2-mediated proinflammatory response and a novel nuclear autophagy-mediated DNA damage mechanism. J Hematol Oncol 14, 9 (2021). https://doi.org/10.1186/s13045-020-01028-4