盘点：CAR-T细胞疗法进展一览

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

一直以来，癌症作为困扰人类的巨大难题，引起了无数科学家的关注。尽管手术治疗、化疗、放疗等治疗方式的出现改善了癌症病人的病情，然而全球无数癌症患者依旧受到癌症的折磨。

2013年，科学家们宣布使用一种新型的免疫细胞疗法成功治愈晚期急性淋巴细胞白血病，给全世界癌症病人带来了新的曙光。这种利用嵌合型抗原受体转基因T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell， CaR-T）免疫治疗方法，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的。小女孩艾米丽-怀特黑德（Emily Whitehead）的故事激励着无数科研工作者投身到Car T研究中。接受治疗后两年，艾米丽身体健康，能像其他正常孩子一样享受生活。

本文中小编盘点了CAR-T疗法的进展情况。

【1】深度完整版：CAR-T的现状和未来

自古以来，人们不断地与癌症进行斗争。科学家们考古发现的木乃伊是死于癌症，敬爱的周总理死于癌症，报纸杂志中风光无限的水果总裁死于癌症，电视剧中美丽的女主角患上了癌症，或许你也听闻某位长辈过世的原因是罹患了癌症，甚至被告知前几天春晚上那个活泼可爱的小男孩还那么小竟然也患有癌症。于是惊讶和慌乱一起袭来，我们拼劲全力想要进行反击，一轮轮的手术、放疗、化疗却仍然抵挡不住它一波又一波的猛烈攻势，无奈的发现终究道高一尺魔高一丈~

当艾米丽-怀特黑德（Emily Whitehead）还活着的消息传来，人们看到了这场战争的曙光。这个小姑娘5岁就被诊断出癌症，6岁接受了免疫治疗，自7岁生日当天醒来。之后的两年仍然身体健康，可以跟家里的小狗滚作一团，可以上学，可以学钢琴，可以像其他孩子一样体验生命的美好。小艾米丽接受的是一种疯狂的、之前从未用于儿童身上的试验性疗法：抽取6岁的小艾米丽的血液，在其中提取她的白细胞，利用改良的艾滋病毒对这些白细胞进行改造，教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤。改造后的白细胞又重新输回小姑娘的体内。经历了噩梦般的连续高烧后，小艾米丽挣脱了死神的束缚重新醒了过来，医生和科学家们的疯狂试验成功了。CAR的出现使人们在对抗癌症这一隐性又无处不在的恶魔的战争中，找到了扭转战局的契机。

【2】CAR-T和TCR-T 的应用前景和挑战

嵌合抗原受体T细胞技术（CART）以及T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞（TCR-T）作为当前过继性细胞回输治疗ACT技术两大最新的免疫细胞技术，因其能够表达特异性受体靶向识别特异性的细胞如肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。基于合成生物学，免疫学，遗传改造技术，使得合成改造的特异性功能加强版的T细胞成为可能。CD19抗原特异性CAR-T 细胞用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤临床试验中，显示出持续的疾病缓解效果。由于CAR-T/TCR-T技术的优越表现，以及广阔的应用前景，从而使其进入了当前激烈的制药行业竞技舞台中与传统的制药业一较高低。该篇综述文章，探讨了当前过继性细胞治疗特别是CAR-T/TCR-T技术当前所面l临的一些机遇和挑战.本文2015年7月20日发表于The Journal of Immunology。

【3】CAR-T疗法前途大好，但是如何实现商业化？

CAR-T是现在最具颠覆性潜力的新兴技术之一，这种免疫疗法通过特异性修饰的T细胞高效识别肿瘤细胞，使得在治疗肿瘤的同时避免了对正常组织的损伤，引起了全球的广泛关注。

目前该疗法的主要竞争者为诺华、朱诺治疗公司(Juno Therapeutics)以及美国凯特公司(Kite Pharma，Inc.)。CAR-T疗法是否能够以及什么时候获得批准上市仍不得而知，这项具有前景的临床技术能否转化为可销售的商品则显得扑朔迷离。

根据路透社报道，这三家公司都在投资自己的商业化生产设施，并且决定不依赖于主流的外包方式，以便能够第一个完成产品上市。

建立治疗性的CAR-T细胞需要通过分离患者体内的T细胞并在体外进行特定肿瘤抗体的修饰，经过扩增后再回输至患者体内，整个过程耗时约两周。与此截然相反的是，目前针对大部分疾病的占主流地位的小分子和大分子药物，都可以实现规模化生产，因此CAR-T疗法的个体化治疗使其商业化进程变得复杂而且价格昂贵。

【4】CAR-T：治愈癌症的终极疗法？

对于85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗可以治愈这种可怕的恶性肿瘤，但对于艾米丽-怀特黑德（Emily Whitehead）而言却并非如此。5岁时，她被诊断出这种疾病，在进行首轮化疗时受到感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待期间，病情再次复发。这时医生们已经无计可施了。

除了一种疯狂的、以前从未用在儿童身上的试验性疗法：从6岁大的艾米丽身体里抽血，用一部设备提取她的白细胞，然后再输回体内。当时，宾夕法尼亚大学的科学家们利用改良的艾滋病毒，对那些白细胞进行遗传改造以使它们攻击癌细胞，然后重新注入体内。

但这些细胞也攻击了她的身体。艾米丽连续几天发高烧，不得不入院治疗。高烧下的她产生了幻觉，问爸爸：“我房间里怎么有池塘？”她被送往加护病房，戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。

【5】Kite制药CAR-T疗法获FDA突破性疗法认证

今年1月，新晋制药公司Kite Pharma宣布联手行业巨头安进，共同研发其CAR-T肿瘤免疫疗法（相关阅读：新贵傍大佬——Kite Pharma与安进合作研发CAR-T细胞疗法）。然而在短短不到一年的时间里，其主要候选药物KTE-C19近日闪电收获FDA突破性疗法认证，预计明年会提交上市申请。

Kite的潜力股——KTE-C19的治疗原理是，对患者的T细胞进行基因工程改造，使其能够识别靶点CD19，而CD19会在许多血液癌症中表达。KTE-C19针对非霍奇金淋巴瘤的2期临床项目获得了FDA的突破性疗法认证，这使得该疗法能够尽快获得批准。这项临床试验始于今年5月，有望在明年公布相关数据，并且作为支持FDA审批上市申请的依据。

与此同时，Kite正准备开展KTE-C19针对晚期/非晚期急性淋巴细胞白血病儿童的第四个关键临床试验。届时将会有75名患者参与I/II期临床试验，评估其安全性和有效性。上周，Kite开始了针对成年急性淋巴细胞白血病患者的I/II期临床试验，并且在11月份，公司已经开始了KTE-C19在套细胞淋巴瘤的II期临床试验。

【6】CAR-T太火！辉瑞和施维雅抢购Cellectis细胞疗法UCART19

美国制药巨头辉瑞（Pfizer）近日与法国药企施维雅（Servier）抢购了由法国生物技术公司Cellectis开发的一款针对血液癌症极具治疗潜力的CAR-T细胞疗法UCART19。

Cellectis本周四表示，施维雅已提前行使选择权，将收购UCART19的全球独家权利，该CAR-T细胞疗法即将进入I期临床试验，用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的潜在治疗。另一方面，辉瑞与施维雅也达成了一项独家全球授权及合作协议，双方将合作开发及商业化UCART19。根据协议，辉瑞和施维雅将联合开展UCART19的临床开发项目，并且分摊开发成本。此外，辉瑞将负责UCART19在美国的潜在商业化，而施维雅则负责该疗法在其他国家和地区的商业化。

【7】中国CAR-T多中心临床研究启动 18家医院参与

恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，《2014年全球癌症报告》称2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中很大部分在中国，中国新增癌症病例高居全球第一位。我国每年新生肿瘤患者350万人以上，入院人数超过了600多万，每年因癌症死亡的人数高达250万以上。其中，在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。

常见的血液肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，严重威胁人类的生命健康，位列常见十大恶性肿瘤第八位，且发病率逐年升高。血液肿瘤发病急，在传统的放疗、化疗、骨髓移植等治疗方式下，治疗周期长、费用高昂、过程痛苦，但治愈率却并不很理想。儿童白血病发病率大约在十万分之四左右，同时它也是儿童发病率最高的一种恶性肿瘤，而且在近几年的临床治疗中，儿童白血病的数量更是在逐年上升，白血病已成为儿童肿瘤中的头号杀手。因此，血液肿瘤的治疗研究成为当务之急。

【8】NEJM：CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤获得完全缓解

1例难治性多发性骨髓瘤患者，在接受清髓性化疗（马法兰，140mg/m2体表面积）和自体干细胞移植后，进行自体抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CTL019）治疗。4年前，这例患者曾接受更高剂量的马法兰（200mg/m2）和自体干细胞移植，获得了短暂的缓解。在自体移植后接受CTL019治疗获得完全缓解，治疗后12个月的最近的一次评估中，没有发现疾病进展的证据，在血清和尿液中没有发现蛋白克隆。尽管患者恶性浆细胞99.95%不表达CD19，但仍然获得了这一响应。（诺华等资助，ClinicalTrials.gov编号： NCT02135406）

重组自体T细胞特异性表达CD19嵌合抗原受体在B细胞肿瘤的治疗中拥有广阔的前景。之前我们报道了，利用慢病毒载体转染自体T淋巴细胞构建的CD3-ζ/CD137抗CD19嵌合抗原受体自体T细胞（CTL019）可使难治性慢性淋巴细胞性白血病和B-细胞急性淋巴细胞白血病获得持续缓解。据报道，多发性骨髓瘤作为B细胞系肿瘤通常不表达CD19，因此CD19不作为多发性骨髓瘤免疫治疗的靶标。然而有一些报告指出，微量的具有耐药性，疾病复发特性的多发性骨髓瘤克隆，具有B细胞表型（即CD19阳性）。此外，在我们尚未公布的观察结果表明，恶性浆细胞表达低水平CD19比之前的报道更加常见，并且在体外，CTL019对CD19表达水平极低的细胞具有细胞毒性。

【9】CAR-T疗法发明者：诺华的CAR-T疗法或2017年获批

9月23日，在2015深圳国际BT领袖峰会上，CAR-T疗法发明者卡尔·朱恩告诉新康界记者，去年已经获得FDA突破性药物认证的、由诺华公司开发的个性化CAR-T癌症疗法CTL019，估计在2017年会批下来。

他表示，通常一个药物上市往往需要8至12年，而CAR-T疗法从他2010年进行第一例临床试验开始算起，7年的时间，的确是很快的了。

5年前，他从一个6岁的白血病小女孩，艾米丽·怀特黑德身上抽取了血液，提取出她的白细胞，利用改良的艾滋病毒对这些白细胞进行改造，教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤，再把改造后的白细胞又重新输回小姑娘的体内。

经过连续高烧（这是目前CAR-T疗法最大的副作用，卡尔表示，这是由于改造后的白细胞与癌细胞正在博斗，发烧是治疗中必须的过程，没发烧反应的话，也就没有治疗效果），艾米丽的癌症被治好了。

【10】Juno牵手Editas引入基因编辑技术推动CAR-T疗法开发

随着生物医药产业对肿瘤免疫疗法研究的不断推进，越来越多的医药厂商在进入该领域的同时还将目光放在了多技术平台结合的方向。最近，CAR-T疗法的先驱Juno公司就在这一方面再向前迈进一步。公司表示已经和基因编辑技术开拓者Editas公司签订了一项为期三年的合作协议。这项协议包括了4700万美元预付款和6亿9千万美元的里程碑奖金。

根据双方披露的消息，Juno公司将借助Editas公司开发的CRISPR/Cas9技术辅助公司现在开发的CAR-T疗法和TCR疗法治疗更多类型的肿瘤类型。近年来，CAR-T疗法在治疗白血病等非实体瘤领域表现出了非常显着地疗效和优势，然而在治疗实体瘤方面仍然面临着较大困难。（相关阅读：诺华-宾大公布CAR-T疗法实体瘤临床一期数据）而通过Editas公司的基因剪辑技术，Juno公司将可能找到更为有效的实体瘤靶点，从而将实体瘤纳入到肿瘤免疫疗法的治疗范围内，一旦成功，这对整个肿瘤研发领域可谓是意义深远。

【11】诺华-宾大公布CAR-T疗法实体瘤临床一期数据

随着科学家对人类免疫系统研究的深入，免疫疗法已经成为人类未来对抗癌症的新希望。而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。CAR-T疗法全称嵌合抗原受体疗法，是通过体外培养患者的T细胞，并使用特定肿瘤抗原对其进行修饰再回输至患者体内以达到靶向杀灭肿瘤细胞的一种疗法。现有研究表明，这种疗法在治疗白血病等非实体瘤方面表现出极高的治疗效果。然而，非实体瘤仅仅是众多癌症中较小的一部分，在治疗实体瘤方面，CAR-T疗法还需要进行更多的研究。

在诺华-宾大此次进行的临床一期研究中，研究人员使分离获得的T细胞识别一种名为间皮素（mesothelin）的蛋白，这种蛋白在多种实体瘤中都为高表达。研究人员在五名患者身上测试了这种名为CART-meso的新疗法，其中两人患有卵巢癌、两人患有上皮间质瘤（一种肺癌）、另有一人患有胰腺癌。这五名患者此前接受过多种疗法，均告无效。