Nat Med：克隆造血与急性肾损伤相关

Tags: 急性肾损伤作者：刘少飞更新：2024-04-29

急性肾损伤（AKI）影响全球超过五分之一住院成年人，并且与相当大的医疗费用和患者死亡率相关，高于心力衰竭或糖尿病。AKI的特点是对初始损伤（最常见是肾脏低灌注）的炎症和纤维化反应，导致基于血清标志物和尿液输出的肾功能量化受损。在AKI后，结果呈现出显著的多样性。大约有一半的AKI病例在3个月内恢复到基线肾功能水平，而许多人仍有残留的肾损伤。目前，已知的使患者易患AKI并将AKI进展为慢性肾病的因素主要包括不可修改的临床风险因素，如年龄。到目前为止，尚未确定导致AKI或AKI结果的遗传因素。

在不确定潜能的克隆造血（CHIP）的环境中，巨噬细胞和其他炎症细胞的炎症反应可能会发生变化。CHIP是一种常见的与年龄相关的血液学过程，其特点是在获得性基因突变（通常是在DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2中）后，造血干细胞（HSCs）及其后代的克隆扩增。尽管每年有不到0.5%的CHIP病例进展为明显的血液癌，但CHIP与大约40%的更高死亡风险相关，主要是因为超越血液系统的疾病，包括心血管疾病、肺部疾病、肝病和其他炎症性状况。CHIP可能会影响肾脏健康：它已与一般人群中较差的横断面肾功能和肾功能下降，以及慢性肾病的进展相关。通过在小鼠中移植携带病理性Tet2突变的一小部分HSCs，实验性地复制CHIP显示Tet2缺陷细胞可轻易取代肾脏和肝脏中的驻留巨噬细胞群体，而髓样细胞在应对损伤、修复和管理肾脏微环境中起着关键作用。

在本研究中，我们检验了CHIP是否是AKI的一个风险因素的假设。我们首先表明，在三个大型人群队列中，CHIP与新发AKI有关，而且对于具有TET2和JAK2等基因中非DNMT3A驱动突变的CHIP而言，这种关联更为显著。然后，我们证明了在评估、连续评估和随后的急性肾损伤（ASSESS-AKI）和范德堡生物库（BioVU）队列中，非DNMT3A-CHIP与非解决性AKI模式相关。最后，我们证明了在两种小鼠模型（包括缺血再灌注损伤和单侧输尿管梗阻急性肾损伤模型）中，Tet2-CHIP和Jak2V617F-CHIP的AKI严重程度更为显著，而AKI恢复在CHIP突变的肾脏巨噬细胞中的异常炎症反应的调节下受损。

参考文献：

Vlasschaert C, Robinson-Cohen C, Chen J, Akwo E, Parker AC, Silver SA, Bhatraju PK, Poisner H, Cao S, Jiang M, Wang Y, Niu A, Siew E, Van Amburg JC, Kramer HJ, Kottgen A, Franceschini N, Psaty BM, Tracy RP, Alonso A, Arking DE, Coresh J, Ballantyne CM, Boerwinkle E, Grams M, Zhang MZ, Kestenbaum B, Lanktree MB, Rauh MJ, Harris RC Jr, Bick AG. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential is associated with acute kidney injury. Nat Med. 2024 Mar;30(3):810-817. doi: 10.1038/s41591-024-02854-6. Epub 2024 Mar 7. PMID: 38454125; PMCID: PMC10957477.

来源：MedSci原创

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