群雄逐鹿下PD-1/PD-L1专利布局策略

Tags: PD-1 PD-L1 作者：不详更新：2019-02-17

2017年1月20日，百时美施贵宝与默沙东就PD-1抗体全球专利战达成和解，作为和解协议的一部分，默沙东首期将向百时美施贵宝方支付6.25亿美元的费用，并将基于默沙东的Keytruda从2017年至2026年的全球（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本）销售额，持续支付6.5%（2017年1月1日-2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日至2026年12月31日）的许可费。自此，O药与K药的长久以来的专利大战落下帷幕。在百时美施贵宝与默沙东的PD-1抗体专利大战的同时，由于各个国家抗体专利的授权标准、范围的不同，基本上没有波及国内市场。因而在国际市场如此激烈的情况下，国内的PD-1抗体迅猛发展，而国内各企业的相关专利申请布局情况则相对比较平静。

图1：国内PD-1/PD-L1专利申请情况

如图所示，在PD-1/PD-L1相关专利的国内申请趋势上，2014年以前以PD-1/PD-L1为靶点的药物的相关专利申请较少，趋势平缓。自2014年开始，申请量开始增加，趋势陡升。2016年左右，申请量最多接近160件，到达顶峰。由申请的技术类型可以看出国内抗体专利的授权范围多为IPC分类中的A61P35/00 抗肿瘤药，其次为A61K39/395抗体；免疫球蛋白；免疫血清，例如抗淋巴细胞血清这一大分类。具体保护的范围为如抗体的序列片段、组合物、用途、方法、医疗器械等诸如此类具体而狭小的某一方面的产品或用途，而特别涉及功能性保护的较广的授权范围在我国很难拿到专利授权保护。例如在O药与K药的专利大战中的关键性专利Opdivo的基础专利WO2004004771A1，该专利权利要求利用功能性限定“通过抑制PD-1，PD-L1或PD-L2等免疫抑制信号通路而使免疫增强的方法治疗癌症或者感染”保护了相当大的范围，这在中国是很难获得授权的。

国内企业布局

PD-1/PD-L1抗体正是当前肿瘤免疫治疗最受关注的领域之一，随着君实生物、信达生物旗下两款PD-1单抗隆重上市，恒瑞的完成审评，多款国产生物类似物已提交上市申请。

1. 恒瑞医药

恒瑞医药具有较强的知识产权保护意识，有较全面的专利布局，不仅在国内布局抗体产品、用途、制剂、组合物及联合用药多方面专利组合拳，也非常重视海外市场，连续进入美国、欧洲、澳大利亚、巴西等地区相继布局专利壁垒。相较于君实生物的布局情况，恒瑞医药的知识产权竞争力可大大提高。

2. 百济神州

百济神州同时申请的五件中国专利，目前有一件已获得授权。该专利权利要求为 “1.一种抗体或其片段，所述抗体或其片段特异性结合人类PD-1且包含如下六个互补决定区(CDR)，其中CDR-H1的序列如序列编号31所示、CDR-H2的序列如序列编号32所示、CDR-H3的序列如序列编号33所示、CDR-L1的序列如序列编号34所示、CDR-L2的序列如序列编号35所示和CDR-L3的序列如序列编号36所示。”该专利保护范围较具体，且没有布局任何周边相关专利，国内专利保护力度较弱。

百济神州从2015年开始布局海外专利，分别进入美国、韩国、印度等国家，保护了生物药产品、组合物、联合用药、适应症、制备方法等范围。如果想在激烈的PD-1抗体竞争中获得优势，国内国外仍需扩大专利保护网络，加强专利保护力度，且在面对激烈的海外竞争时需要做好专利防御，及主动进攻的专利策略。

3. 信达生物

信达生物国内布局了PD-1单抗产品、用途、组合物、用途、适应症等一系列周边专利，目前专利均在实审状态中，尚无授权专利，知识产权保护力度较为薄弱。国际专利则分别进入欧洲、澳大利亚及加拿大，由其申请日可以看出，信达生物的专利多申请于2016年以后，目前尚未有授权专利，均在实审状态中，布局专利的申请日期较晚，尚不知其专利授权率如何。建议研究早期尽早申请专利，并利用一切方法延续专利保护期，以防竞争对手抢占先机。

4. 君实生物

君实公司于2013年获得苏州君盟生物医药科技有限公司的专利CN104250302B，其权利要求保护了：

1. 能够结合程序性死亡因子1(PD-1)的抗体或其功能性片段，其重链CDR1、CDR2和CDR3 以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列的组中的一组。

2. 权利要求1所述的抗体或其功能性片段，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO：19，21， 23的重链可变区，和选自氨基酸序列SEQ ID NO：20，22，24的轻链可变区。”

该专利保护了几组具体的氨基酸序列、片段、载体、制备方法及适应症乳腺癌或黑色素瘤。

君实生物另一篇专利CN108456251A权利要求为：

1. 抗体或其功能性片段，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO：7，8，9，13，14，15，19，20，21 ，22，23，24，28，29，30或任何所述序列之变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，10，11，12，16，17，18，25，26，27或任何所述序列之变体的轻链CDR。

2. 权利要求1所述的抗体或其功能性片段，其中所述重链CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组：HCDR1 HCDR2 HCDR3A SEQ ID NO：7 SEQ ID NO：8 SEQ ID NO：9B SEQ ID NO：13 SEQ ID NO：14 SEQ ID NO：15C SEQ ID NO：19 SEQ ID NO：20 SEQ ID NO：21D SEQ ID NO：22 SEQ ID NO：23 SEQ ID NO：24E SEQ ID NO：28 SEQ ID NO：29 SEQ ID NO：30和/或所述轻链CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组。

对比以上两专利可以看出，2017年刚申请的PD-L1抗体专利扩大了序列的范围，且扩展了结合PCSK9的抗体联合用药的新用途。

尽管如此，相比较为注重知识产权保护的跨国公司，君实生物在PD-L1抗体药物的专利保护方面在国内较为薄弱（仅有三篇相关专利），海外市场分别进入美国、巴西、印度，海外专利保护力度较为薄弱，专利保护力度仍需加强。

总结

从以上几家PD-1抗体专利信息的分析，相较于跨国企业全面且坚实的专利壁垒，国内企业对于知识产权的布局尚处于起步阶段，唯有恒瑞有重视海外市场专利布局的意识。国外大企业在PD-1靶点研发与专利布局保护的策略，值得国内企业参考学习。

相比较小分子药物，抗体药物在抗肿瘤方面的成功率较高，逐渐成为市场主流。国内企业在生物药品方面投入的人力、物力、财力等逐渐加大，在研发前期即应该将专利布局提上日程，尽早保护核心专利，同时后续申请周边专利，编织一个合理、有效的专利保护网，从而使得自身的利益最大化。

另一方面，后续研发同样重要。对已经公开的专利技术而言，可以进行相应的改进，比如抗体功能区氨基酸的突变，结构的改变，提高生物活性等一系列产品技术的改进；对相应的剂型、组合物、适应症、制备方法可以进行更多的尝试。对改进的新技术加以全面专利保护，在原研的专利基础上，构建自己的专利网，反过来加以利用掣肘原研专利，必要时通过专利诉讼、专利复审等法律手段达到和解机会或交互许可的目的，实现与竞争对手相互制衡，以便在未来的市场上占据一席之地。

来源：药渡

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