中国**CAR-T疗法获批上市之际，盘点CAR-T疗法发展历程！

2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布批准由复星凯特开发的CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，FKC876），用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 这意味着是中国首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

来源：中国国家药品监督管理局官网

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种最常见的发展迅速的侵袭性疾病，是非霍奇金淋巴瘤最常见形式，约占三分之二。73％的患者在二线治疗或更晚阶段无反应或复发。对于复发或对初始疗法无反应的患者，提供持续反应的常规治疗有限，中位预期寿命约为六个月。 与复发或难治的大型B细胞淋巴瘤作斗争的人们，无论是在身体还是情感上，都面临着艰巨的挑战。

FKC876是复星凯特于2017年从吉利德科学（Gilead Sciences）旗下公司Kite Pharma引进Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

Yescarta通过靶向B细胞表面的CD19抗原，引导并激活T细胞杀伤癌变的B细胞。Yescarta于2017年10月获FDA首次批准，成为第二款CAR-T疗法，同时也是首个获批治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBLC）成人患者的CAR-T疗法（作为三线疗法）。截止目前为止，全球已有5款CAR-T药物获批上市，Kymriah、Yescarta、Tecartus及Breyanzi均以 CD19为靶点及以BCMA为靶点的Abecma。

在一项ZUMA-12的多中心、开放标签、单臂2期临床试验中，入组40名高危大LBCL成年患者，试验的主要终点是完全缓解率。结果显示，Yescarta用于一线治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL），单次输注后85%患者产生应答 （ORR），74%患者获得完全缓解（CR）， 中位随访期9.3个月70%患者仍持续缓解。该试验数据展示了Yescarta作为更早线疗法的潜力，期待该药能早日获批，造福这类高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者。

随着中国首个CAR-T细胞疗法药物的上市，中国将迎来井喷式发展。根据弗若斯特沙利文分析，预计全球CAR-T细胞疗法市场的销售价值达至2024年的66亿美元，2019年至2024年的复合年增长率为55%。截至2030年，按销售价值计，全球CAR-T市场规模预计达至218亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为22.1%。而国内血液肿瘤市场预计每年超过200亿人民币，而血液肿瘤与实体瘤相比，更是冰山一角。据数据显示，中国实体瘤CAR-T治疗的总体市场在10-15年后可达到3000亿人民币。

免疫治疗将成为继手术，放疗，化疗之后第四大肿瘤治疗技术。CAR-T是一种经过基因修饰的T细胞，通过向患者DNA中导入编码CAR的基因对T细胞进行修饰，T细胞增殖后回输患者体内表达CAR，从而启动人体自然宿主防御机制，对靶细胞进行杀伤，从而达到比普通T细胞更强的定位攻击肿瘤细胞的能力。

2021年，在一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中，一名叫Emily的急性白血病患儿在二次复发无药可救的情况下，通过靶向CD19的CAR-T治疗，三周后肿瘤完全消失，至今Emily依然健康的生活，可以说是CAR-T创造了人类历史的医学奇迹。

2017年美国FDA批准了两项靶向CD19的CAR-T细胞疗法上市，即诺华的Kymriah和kite的Yescarta。CAR-T至今已发展了5代。第五代CAR则是在第二代的基础上，添加了激活其他信号通路的共刺激结构域，比如IL2-2R 胞内结合SAAT3/5的结构域等。目前绝大多书公司产品以二代CAR-T技术为基础，在此之上进行探索开发。

近年来，CAR-T细胞疗法已成为全球研发热点，临床试验数量呈井喷之势。据华创证券研报显示，截止到2020年6月30日，国内注册CAR-T临床试验达到357项。在国内所有的CAR-T项目中，CD19是最常见的研究靶点，共175项，其次是BCMA靶点有43项，其他常见的靶点包括CD20，Mesothelin，PD-1/PD-L1和HER-2等。

CAR-T治疗TOP20靶点

然而，在实体瘤方面，mesothelin是研究最多的靶点，共有21项在进行，其中8项为与其他靶点联合进行。紧随其后的是MUC1靶点，共14项，其他包括GD2，GPC3，HER2，EGFR，PSCA和TMSF1也是热门研究靶点。

尽管CAR-T细胞疗法的好处多多，但也存在不少问题和挑战，比如毒副反应，细胞因子释放综合征，神经毒性和脱靶效应，过敏反应等等。另外，在CAR-T生产流程过程中，面临成本居高不下，生产周期长，植被流程复杂，质控环节众多，这些都对生产提出了较高要求。相信未来，随着技术不断的发展，终究能克服。