BCR-ABL1阳性变异型毛细胞白血病1例

变异型毛细胞白血病(HCL-V)是一类罕见的成熟B细胞淋巴瘤,仅占慢性淋巴细胞恶性肿瘤的0.4%,占毛细胞白血病(HCL)的10%[1]?HCL与其他肿瘤存在密切关系,其作为第2肿瘤合并其他肿瘤特别是实体瘤的发生率为8.7%,然而,HCL作为第2肿瘤与骨髓增殖性疾病合并发生迄今报道较少,其中1例是发生在慢性粒细胞白血病(Ph+CML)诊断之后;HCL与Ph+CML同时被诊断的病例报道也较少;先诊断HCL,后继发Ph+CML的病例笔者查阅文献,仅报道1例[2-4];HCL-V与Ph+CML同时被诊断的病例笔者尚未见报道?本文采用世界卫生组织(WHO)推荐的方法,即细胞形态学?免疫学?细胞遗传学(Cytogenetics)和分子生物学分型,也称MICM分型,对发现的1例HCL-V合并Ph+的患者的MICM结果进行综合分析,探讨HCL-V与BCR/ABL1基因重排的关系,为HCL-V发病机制的研究提供思路?

1临床资料

患者,女性,42岁,因“脾大脾切除术后2年余,发现白细胞增高半年,球结膜出血2个月”于2018年12月23日来深圳大学总医院住院?患者2年多前因发现左上腹部肿物半年,血小板减少,在外院行脾切除术,术后病理结果结合免疫组织化学,符合“脾脏”成熟B细胞肿瘤,倾向毛细胞白血病可能,术后未予进一步检查及治疗?今入院查体:四肢可见少量陈旧性瘀斑,双侧下眼睑皮肤可见瘀斑,全身浅表淋巴结未扪及肿大,右侧肩胛区可扪及一花生米大小结节,边界清,可活动,无触痛,双侧球结膜出血,肝肋下未扪及?血常规显示:白细胞计数115.34×109/L,红细胞计数4.37×1012/L,血红蛋白100g/L,血小板计数45×109/L?肝肾功能?电解质?凝血未见明显异常?眼眶CT检查未见明显异常?腹部CT提示:(1)右肺上叶尖段胸膜下结节灶,多系炎性;(2)肝S2段低密度灶,考虑囊肿;(3)胆囊结石;(4)右肾结石?外周血涂片分类计数:中性粒细胞占8%,正常淋巴细胞占4%,单核细胞占1%,嗜酸性粒细胞占1%,异常淋巴细胞占86%,可见到异常淋巴细胞边缘不整,有毛刺状凸起?骨髓细胞学结果:骨髓有核细胞增生明显活跃,以成熟淋巴细胞增生为主,比例占68.4%,此类细胞核仁明显,多数细胞质丰富,细胞质可见较短的绒毛状突起?骨髓意见:慢性淋巴细胞增殖性骨髓象,考虑HCL-V,见图1?骨髓病理学结果:有核细胞增生明显活跃(造血容量约60%),淋巴细胞显著增生,呈大片状?弥散性分布,以成熟淋巴细胞为主,胞质丰富,骨髓间质未见明显胶原纤维化?电镜结果显示:淋巴细胞散在分布,淋巴细胞核多不规则,部分细胞可见切迹,异染色质呈小块状,部分淋巴细胞胞质丰富,胞质少量线粒体及核糖体,细胞表面有较短的胞质突起,少数细胞表面突起较长,少数突起可见分叉?提示:HCL,倾向于变异型,见图2?


图1HCL-V患者骨髓形态学特征(瑞氏-吉姆萨染色×100)


图2HCL-V患者电镜检查毛细胞特征(标尺=100nm)

骨髓流式细胞术免疫分型结果:骨髓标本中淋巴细胞占全部有核细胞的55.8%,其中38.4%细胞(占全部有核细胞)表达CD19?CD20?HLA-DR,限制性表达免疫球蛋白Kappa轻链,部分细胞表达CD103?CD11c,不表达CD5?CD10?CD25?CD200?Lambda,符合CD5阴性CD10阴性成熟B细胞淋巴瘤/白血病免疫表型?骨髓细胞免疫组织化学显示:CD20?PAX-5大片阳性,Annexin-A1部分阳性,DBA44少数阳性,Ki-67有35%阳性,CD3?CD5?CD10?Cyclin-D1?CD25阴性?诊断意见:符合B细胞淋巴瘤/白血病,考虑HCL-V?染色体核型分析结果:46,XX,t(9;22)(q34;q11)/46,XX,所分析细胞中部分细胞可见Ph染色体[3,10]?实时荧光定量PCR检测到BCR-ABL1融合基因阳性,检测到ATM基因突变,未检测到JAK2-V617突变,未检测到BCL6?TP53?BRAF?MAP2K1?荧光原文杂交技术(FISH)未检测到BCR/ABL1融合基因?基因测序法检测到IGH单克隆样本的V区突变,未检测到EZH2?MPLW515?ASXL1基因突变?确定诊断为BCR-ABL1阳性HCL-V?

2讨论

根据2008年WHO造血与淋巴细胞肿瘤分类,HCL-V与经典型HCL(HCL-C)无关,HCL-V作为脾B细胞淋巴瘤/白血病,其归属不能分类型中的一种亚型[5]?HCL-V临床特征与HCL-C相似,主要为脾大(85%)?上腹部不适?腹胀,部分患者出现肝大(20%),淋巴结肿大较为少见?与HCL-C常以白细胞减少不同,HCL-V患者的外周血白细胞计数是升高的,中性粒细胞的绝对值也不减少,淋巴细胞比例升高?本例患者表现有脾大,2年前已切脾,白细胞计数及淋巴细胞比例升高,无肝大及淋巴结肿大,符合HCL-V的特点?骨髓和(或)外周血涂片有异常细胞浸润是HCL-V的重要特征,其细胞大小与典型毛细胞类似,但核仁较典型毛细胞明显?本例患者骨髓及外周血均具有上述特点,电镜检查也支持HCL-V诊断?根据最新的HCL诊断和治疗共识指南[6],免疫学分型是确诊HCL不可或缺的指标?HCL-V具有典型的免疫表现,不表达CD5?CD10?CD25?CD123?CD200?及HC2[7],可有CD11c+/-?CD103+/-?CD123-的表现?本例患者表达典型的免疫表型,诊断较为明确?2016版WHO指出,新发现的BRAFV600E突变几乎见于所有HCL病例,但不见于HCL-V或其他小B细胞淋巴瘤[8]?几乎一半的HCL-V及大多数表达IGHV4-34的HCL患者(他们与HCL-V相似无BRAFV600E突变)有编码MEK1的MAP2K1基因突变?本例患者无BRAFV600E突变,也未检测到MAP2K1基因突变,染色体核型分析及实时荧光定量PCR检测到BCR-ABL1融合基因,FISH未检测到BCR/ABL1融合基因,可能与实验过程中包氏液(Bouin)固定骨髓染色单体对DNA及RAN的破坏有关[9]?HCL与CML的相关病例迄今报道甚少,其中1例为先诊断为CML,治疗4年后发生第2次肿瘤诊断为HCL[3];2例为先诊断HCL,治疗过程中发生第2肿瘤诊断为CML;4例为HCL与CML同时诊断,或HCL诊断同时合并BCR/ABL1易位[4]?HCL与CML具有脾大?贫血?血小板减少的共同临床特征,上述报道病例兼具有共同临床特征,同时可检测到BCR/ABL1易位,故针对该类型病例提出4种假设:(1)慢性阶段先发生CML,HCL随后发生;(2)先发生HCL,随着HCL进展,后发生CML;(3)HCL与CML作为2种独立的肿瘤都可发生,无相关性;(4)Ph+HCL作为HCL的一个亚型?本例HCL-V患者与CML的关系也存在以上4种可能?患者2年前脾脏病理即显示脾B细胞淋巴瘤/白血病,倾向HCL可能,可考虑患者以HCL-V为原发肿瘤?IPEK等[10]曾报道1例真性红细胞增多症患者在3年后并发HCL,与文中提到的CML治疗后并发HCL相似,HCL作为第2肿瘤的发生与治疗方式的选择及机体免疫功能障碍等其他因素有着重要的关系,本例患者在脾大切除前后未进行相关治疗,不支持CML治疗后发生HCL-V第2肿瘤?近期入院的临床特征及各项检查支持HCL-V,患者除BCR/ABL1融合基因阳性外,骨髓及血象检查均不支持CML,可考虑HCL-V与CML并不作为2个独立的肿瘤存在?排除以上可能,本例患者支持Ph+HCL-V作为HCL-V的一个亚型,HCL-V患者发生细胞遗传学异常较常见,尤其是TP53突变?7q缺失和5号染色体扩增[11]?本例患者也检测到ATM基因突变,ATM突变多见于套细胞淋巴瘤,多伴复杂核型,在慢性淋巴细胞白血病中,ATM突变与预后不利相关,HCL-V患者发生ATM突变与预后是否相关有待进一步研究?BCR/ABL1融合基因可出现于其他血液系统肿瘤,伴BCR/ABL1融合基因阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)往往预后较差?WON等[2]报道的Ph+HCL病例利用传统的嘌呤核苷酸类似物克拉屈滨治疗后3个月后即发现BCR/ABL1融合基因转阴,在经过9个月治疗后患者即达到完全缓解,进一步证明携带BCR/ABL1融合基因只是HCL的一个亚型,也说明Ph+HCL与Ph+ALL预后不尽相同?HCL-V发病率低,缺乏标准的治疗方案,利用传统的化疗药物难以达到完全缓解,是否携带BCR/ABL1融合基因对于HCL-V的治疗及预后有所不同?因本例患者拒绝接受治疗,本文无法提供相关参考,需要积累更多的病例进一步探讨BCR/ABL1基因重排与HCL-V的关系及治疗与预后?

参考文献略?

原始出处:

张霞,李茹梦,何丽,等.BCR-ABL1阳性变异型毛细胞白血病1例及相关实验室诊断分析[J].国际检验医学杂志,2020,41(2):254-256.