急性胰腺炎管理的最新进展

目的

这篇综述提供了对急性胰腺炎管理的最新进展的见解。

最近的发现

中度液体复苏和林格氏乳酸分别优于强力液体复苏和生理盐水。正常的“按需”饮食对急性胰腺炎的康复和住院时间有积极的影响。包括硬膜外镇痛在内的多模式疼痛管理方法可能会减少阿片类药物使用的不必要影响。更有针对性地使用抗生素正在开始出现。降钙素原等标记物可用于限制不必要的抗生素使用。相反，许多感染性坏死性胰腺炎患者只能使用抗生素治疗，尽管最佳选择和持续时间尚不清楚。建议尽可能延迟引流，因为这会减少手术次数。如果需要引流，临床医生可以使用越来越多的介入选择，例如用于经胃引流的管腔金属支架和（重复）坏死切除术。使用去除全身细胞因子或抗炎药物进行免疫调节是一个很有吸引力的想法，但到目前为止，临床试验的结果令人失望。对于内镜逆行胰胆管造影（ERCP）术后胰腺炎，除了非甾体抗炎药（NSAID）外，不推荐其他预防措施。

总结

更多侵入性较小的治疗方式变得可用，并且急性胰腺炎的侵入性较小的治疗（液体、饥饿、干预、阿片类药物）的趋势再次出现。尽管最近取得了进展，但对特定亚组表型的病理生理学仍然知之甚少，这反映出药理学和免疫调节试验的结果令人失望。

关键词

坏死性胰腺炎、ERCP术后胰腺炎、重症急性胰腺炎

重点

急性胰腺炎 (AP)是一种（最初）胰腺无菌性炎症，可引起全身炎症反应综合征(SIRS)，其严重程度存在很大差异。大约 80% 的患者出现轻微症状，仅需要液体、镇痛和恢复饮食等支持治疗。然而，由于压倒性的 SIRS反应导致持续性（多）器官衰竭，一小部分患者在最初几天内就被送入重症监护室(ICU)。除了炎症消退之前的支持治疗外，目前还没有特定的疗法可以减轻或预防这种情况。

尽管最近在大多数实践中采用了手术和内窥镜升压方法等治疗方法，但感染性（周围）胰腺坏死仍然是临床医生面临的挑战。最近的一项全国性分析显示，入住荷兰 ICU的急性胰腺炎患者的死亡率在过去二十年中保持不变（平均医院死亡率为23%）。然而，2010年之前（截至PANTER试验发表日期）晚期死亡率（14天后）患者的全因1年死亡率较高，这表明主要是晚期并发症的治疗有所改善。

这篇综述概述了最近的临床试验，同时也关注新的见解，这很可能会影响急性胰腺炎的治疗（表1）。

表1. 基于最新文献的建议

早期管理

液体复苏

尽管证据非常有限，但目标导向液体复苏是急性胰腺炎初始治疗的基石。西班牙的一项试验将急性胰腺炎患者随机分为积极目标定向和中度复苏，但该试验被停止，因为积极组患者经历了更多的液体超负荷（20.5% vs. 6.3%），同时不能阻止进展为中度或重度急性胰腺炎。另一项试验比较 积极的复苏与正常的复苏引用并没有显示出临床结果的差异。

尽管证据稀缺，包括具有不相关临床主要结果的小型随机对照试验，但国际指南提倡使用乳酸林格氏剂。Lee等人的单中心试验意味着结束关于液体选择的争论。他们对 121 名患者进行了随机分组，接受生理盐水(NS) 或乳酸林格氏液(RL) 的目标导向液体复苏。给药后 24 小时的SIRS 评分作为研究的主要结果，在NS (23.3%) 和RL (27.9%) 之间没有差异。次要结果有显着差异，有利于RL，例如中位住院时间(3.5[2– 5.9] vs. 4.6 [3–7.4] 天）、入住ICU（9.8% vs. 25%）和胰腺坏死（6.6% vs. 15%）。作者排除了三分之二的急性胰腺炎患者。最常见的排除原因是后勤原因（40%）和肝、肾或心功能不全（35.2%）。轻度急性胰腺炎患者中，约20%进展为中重度急性胰腺炎，与文献报道相当。最近系统审查证实，Ringers 可减少ICU 入住率和住院时间。最近质量较低的随机非盲试验显示，RL 可以降低CRP 水平并减少器官衰竭。尽管存在这些主要局限性，这些研究强化了当前有关使用强化学习的建议。未来的研究应限制其排除标准并使用临床相关（复合）终点，例如新发器官衰竭和胰腺坏死等主要并发症。目标导向的积极液体治疗很可能会被放弃，并被适度复苏所取代（在血容量不足的情况下推注10 毫升/公斤，然后是1.5 毫升/公斤/小时）。对于重症急性胰腺炎患者，新的液体给药策略，例如 结肠液体复苏和肺动脉导管引导复苏显示出良好的结果，但其价值仍不清楚。

营养

在早期胰腺炎治疗中，营养仍然是一个备受争议的话题。急性胰腺炎的饥饿正在推动肠道衰竭和细菌易位等致病过程。西班牙最近的一项试验将传统禁食直至生化和临床改善与入院时立即恢复固体饮食进行了比较。该试验对 131 名轻/中度急性胰腺炎患者进行了随机分组；早期喂养组 99% 的患者立即恢复饮食，而传统喂养组平均需要2.8 (1.7) 天。早期喂养组中只有 1 名患者(1.4%) 出现饮食不耐受，而传统组中有13 名患者(21.6%) 出现饮食不耐受。早期喂养组的主要结局住院时间显着缩短[平均值 3.4 (1.7) 比 8.8（7.9）天]。此外，早期喂养组进展为中度 AP、并发症和IC 入院的情况也较低。Rai 等人对中度或重度急性胰腺炎患者进行了类似的随机对照试验(RCT)。平均住院时间为6.3 (3.5) 天 vs 7.3 (3.4) 天，有利于按需口服喂养。传统喂养策略中住院时间延长并不奇怪，因为住院时间的长短是由禁食期和饮食积累决定的。因此，住院时间的长短可能与临床无关。此外，这两项研究都将食物不耐受作为次要结果，这可能会引入干预偏差，因为患者可能认为饥饿是其治疗的必要组成部分，因此随后恢复饮食。最后，这两项研究都没有提及每天的实际热量摄入多少更能反映营养状况。最近的两项荟萃分析证实，早期恢复饮食与较短的住院时间有关。

在我们的临床实践中，多年来，“无口”策略通常已被入院时提供的按需口服饮食所取代。我们认为，如果三天内尚未恢复口服饮食，应考虑鼻胃管喂养（或胃轻瘫的情况下鼻空肠管喂养）。喂养应保留给持续不耐受肠内喂养（即由于麻痹性肠梗阻）的患者。未来的研究应该侧重于根据疾病的严重程度、阶段以及患者的需求定制专门的（或更个性化的）营养。

疼痛管理

胰腺炎的疼痛管理研究很少，临床实践之间和临床实践内部存在很大差异。传统上，疼痛管理主要依靠阿片类药物的使用，尽管现在常用的是多模式方法，包括扑热息痛、非甾体类抗炎药(NSAID)、安乃近、阿片类药物、氯胺酮和硬膜外镇痛。最近出现了两项荟萃分析，分别确定了 6项和 12项随机对照试验。两项荟萃分析均表明，非甾体抗炎药和阿片类药物同样有效，但数据严重缺乏。目前仅确定了一项随机对照试验，硬膜外镇痛也可能是一种有效的阿片类药物节约方式。最近对中国一家医院 ICU 收治的352例重症急性胰腺炎患者的回顾性分析表明，胸段硬膜外镇痛可以预防成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肾损伤（AKI）甚至死亡。一项非盲试验将患者随机分配到氢吗啡酮自控镇痛(PCA) 和肌肉注射哌替啶之间，结果显示在疼痛缓解方面没有差异，但氢吗啡酮PCA 组的总体结果较差，导致试验提前终止。

尽管镇痛的证据质量和样本量比较低，但仍建议采用结合扑热息痛、安乃近和简单阿片类药物的多模式方法。当不足时，目前大多数医院都提供急性疼痛服务，（预防性：译者理解）镇痛仍然很少使用，但根据内部可用性，它有望成为一种节省阿片类药物的替代品。

预防性抗生素

尽管有许多研究，而且常常是相互矛盾的，但目前的指南建议不要常规使用预防性抗生素来治疗急性胰腺炎，因为没有明显的益处。最近对七项研究的荟萃分析再次证实了这一点，表明预防性碳青霉烯类药物是最广泛使用的感染性坏死治疗方法，可减少尿路感染、肺炎和菌血症，但并未显示出对感染性坏死、死亡率和其他临床重要结果的有益作用 。此外，该荟萃分析还包括两项可能导致结果出现偏差的回顾性研究。尽管一直存在争议，但预防性使用抗生素似乎弊大于利，因此仍然不推荐。

前生元、益生元和后生元（益生菌）

在过去的几十年里，越来越明显的是，肠道微生物组是急性胰腺炎等严重炎症性疾病的重要疾病调节剂。然而，旨在通过抗生素减少肠道致病菌（病原体集合）或通过益生菌或益生菌增强共生微生物群的试验并没有为急性胰腺炎的早期高炎症阶段提供有效且安全的预防性治疗。最近的两项随机试验表明，合生元（Bifilac）治疗中度和重度胰腺炎，益生菌（枯草芽孢杆菌和肠球菌）治疗轻度胰腺炎，分别缩短了住院时间，但不影响临床重要结果。Chen 等人将49 名重症急性胰腺炎患者随机分为可溶性膳食纤维（聚葡萄糖）和对照组。可溶性膳食纤维将喂养不耐受（定义为需要停止或减少肠内营养）从72.73% 降低至29.17%。然而，没有盲法结果评估，这会带来重大的偏倚风险。

后生元是由纤维产生的细菌产物，由于其内源性和安全性而成为有吸引力的目标。最近的一项临床前研究表明，使用丁酸盐（一种短链脂肪酸）有望预防小鼠的严重并发症。目前正在设计一项使用微囊三丁酸甘油酯（丁酸酯前药）作为急性胰腺炎患者预防措施的概念验证试验。

ERCP术后胰腺炎的预防

为了降低内镜逆行胰胆管造影（ERCP）术后胰腺炎（PEP）的发生率，人们投入了大量的努力。如前所述，直肠非甾体抗炎药现在已成为标准治疗方法。此外，如果意外发生 PD 插管，则会放置胰管(PD) 支架。日本倾向评分匹配分析显示，低剂量双氯芬酸（25毫克）对体重 <50公斤的患者无效。一项大型国际前瞻性观察研究表明，长期使用他汀类药物和阿司匹林没有保护作用。除了常规服用非甾体抗炎药外，预防性过度水化最近也引起了广泛关注。一项大型多中心随机对照试验将 PEP中度或高度风险的患者随机分为标准护理和使用林格乳酸的积极水化方案。尽管与对照组相比，积极补液的前 24小时平均液体摄入量显着更高（3562毫升 vs 400毫升），但 PEP发生率相当（8% vs 9%）。日本的一项试验发现，直肠双氯芬酸、PD支架置入术以及两者组合的PEP 发生率相当。然而，由于 PEP 的发生率非常低(1.6%)，该研究可能不足以检测潜在的差异。

目前，除了高剂量直肠非甾体抗炎药（100毫克双氯芬酸）和胰管支架植入（以防意外腹膜透析插管）外，目前不建议采取其他预防措施。

并发症的处理

抗生素治疗

急性胰腺炎期间，抗生素处方很常见；多达三分之二的患者在病程中接受抗生素治疗，通常没有培养或放射学证实的感染证据。由于无法区分 SIRS和感染，在病程早期遇到发烧和炎症参数升高的临床医生会开始经验性抗生素治疗。

降钙素原 (PCT)是一种有用的生物标志物，在细菌感染时会升高，但在炎症时不会升高。英国的一项单中心随机对照试验将 260名患者随机分为 PCT指导的抗生素治疗或常规护理。在干预组中，在第 0 天、第4 天和第 7天测量PCT，此后每周测量一次，或者在临床决定开始或停止使用抗生素时测量PCT。当 PCT测试显示 >1 ng/ml 时，建议开始使用抗生素；当<1 ng/ml时，建议停止或不开始使用抗生素。临床医生在 24 例中偏离了抗生素使用流程，尽管PCT 测试呈阴性（79%），但大多数还是开始或继续使用抗生素。在 PCT 指导的干预组中，治疗性抗生素处方量显着低于常规治疗组（41% vs 60%）。各组之间的感染和不良事件发生率相当。PCT指导的治疗可以减少不必要的抗生素使用，而不会带来严重并发症的风险。然而，在中度或重度急性胰腺炎患者亚组中，各组抗生素处方没有差异，这表明PCT指导护理主要有效减少早期高炎症阶段的抗生素使用。结果并不能明确什么类型的患者以及在疾病的哪个阶段临床医生决定遵循或偏离该算法。作者没有描述抗生素给药的适应症、选择和持续时间。西班牙最近的一项前瞻性研究表明，入院时 PCT指导的抗生素治疗与感染并发症相关。使用入院时的 PCT 水平来指导抗生素治疗通常在几周后发生的感染似乎不合逻辑。

基于这些研究，在最近的抗生素管理计划的刺激下，PCT检测很可能在全球胰腺炎治疗中实施。未来限制不当抗生素使用的努力必须解决抗生素使用规则在特定疾病表型和疾病阶段的价值。此外，在荷兰和斯堪的纳维亚国家等限制抗生素使用的国家中，此类规则的效果尚未得到评估，因为在此类临床实践中，这甚至可能导致抗生素使用量的增加而不是减少。美罗培南和亚胺培南等碳青霉烯类最常用作经验性抗生素，因为显示胰腺组织渗透性的证据有限，但实践差异很大且缺乏明确的指南。

严重局部并发症的管理

在过去的几十年里，在治疗感染性坏死性胰腺炎方面取得了重大进展。一系列新的介入手术已经可用，如视频辅助腹膜后清创术（VARD）、经胃引流和坏死切除术。逐步增加的方法（手术或内镜）已成为全球治疗标准。一项比较内窥镜和手术方法的试验的5年随访显示出可比较的结果，尽管内窥镜方法的胰腺瘘较少。

建议在引流前等待坏死部分的发展，以防止并发症。然而，早期引流可以潜在地防止逐渐增加的炎症反应或细胞因子风暴。在荷兰POINTER试验中，感染坏死性胰腺炎患者被随机分为早期（平均24天）或晚期（平均34天）引流。综合并发症指数在各组之间没有差异，但延迟组总体上接受的干预较少（平均2.6比4.4）。更重要的是，39%的延迟组根本没有接受任何干预，仅接受抗生素治疗，而早期引流组的所有患者都接受了干预。

AXIOMA研究增加了第三个治疗组，包括使用内腔金属支架进行引流的患者。POINTER 试验中，与使用塑料支架引流的患者相比，引流后进行腔内坏死切除术的需要是相同的。同一研究小组对接受内镜引流有症状的无菌坏死组织的患者进行了回顾性审查，发现成功率很高（87%），但医源性继发感染率也很高（73%）。

这些最近的研究证明，进一步采取仅使用抗生素治疗感染性坏死性胰腺炎的更保守方法是合理的。抗生素的最佳选择和持续时间以及保守治疗的放射学随访尚不清楚，需要更多数据和开发 明确的指导方针。介入方式的选择主要取决于液体/坏死收集的位置和内部专业知识的可用性。最佳治疗需要集中多学科诊疗。无菌坏死物仅在有症状且怀疑该收集物存在未确诊感染时才需要引流，并被高医源性感染率所抵消。

新斯的明治疗可降低入住ICU 患者的腹内压并增加粪便量。腹腔内高压（IAH）被认为与较差的预后相关，尽管IAH对临床重要的预后指标（如新发器官衰竭、死亡率或手术减压的需要）没有影响。因此，降低 IAH 干预措施对患者的直接益处仍不清楚。

轻度胆源性胰腺炎的标准是入院时行胆囊切除术，但对于坏死性胰腺炎患者的最佳胆囊切除时机尚未达成共识。一项大型回顾性分析显示，胆囊切除术平均在出院后3 个月以上进行。早期（<8周）胆囊切除术可能会减少胆道复发，但由于目前的研究都是回顾性，仍然强烈需要进行前瞻性（随机对照）试验。

免疫调节

重症急性胰腺炎的特点是早期的过度炎症，导致（多）器官衰竭和高死亡率。通过去除细胞因子风暴的成分来调节这种过度炎症反应是一种（理论上）有吸引力的方法，最近受到更多关注。最近的两项研究调查了血液过滤以去除细胞因子。对17 项研究的荟萃分析表明，高容量血液滤过可降低短期（<4周）死亡率，但不能降低长期死亡率。一项小型观察性研究报告称，16名重症急性胰腺炎患者正在接受Cytosorb 治疗，这是一种选择性吸收细胞因子的体外血液净化装置。在这个小型系列研究中，与 32 名APACHE-II 评分匹配的患者相比，该治疗改善了血流动力学。治疗性血浆置换有时被用作治疗难治性多器官衰竭患者的最后手段。病例系列数据显示，尽管血流动力学暂时改善，但几乎所有患者仍会在28 天内死亡。未来的创新可能使我们能够更好地治疗甚至预防器官衰竭。

感染性坏死性胰腺炎最常发生在病程晚期。由于长期的前期过度炎症而导致的免疫麻痹可能会显着导致这种晚期感染。在一项成功的试点研究之后，一个中国研究小组使用胸腺素α1进行了一项大型随机安慰剂对照试验，胸腺素α1是人类胸腺中天然存在的免疫调节肽，目前用于免疫功能低下的患者并作为疫苗反应的增强剂。与试点研究结果相反，随机对照试验显示干预组和安慰剂组之间的临床结果没有差异。

预防性使用 NSAID来预防 ERCP后胰腺炎已成为常规治疗。推测的工作机制是通过抑制环氧合酶（COX）来减少促炎反应，对于发生器官衰竭的高风险的急性胰腺炎患者来说也可能是一个可行的选择。美国一项基于 ICD-9 代码的大型回顾性研究表明，任何先前使用的NSAID 都与器官衰竭呈负相关。美国的一项随机对照试验将 42 名患有SIRS 但无器官衰竭的患者随机分为100 毫克直肠吲哚美辛负荷剂量，随后每8 小时 5剂 50 毫克或安慰剂。作为主要结局的 SIRS 评分和其他标志物临床结局在组间具有可比性；没有看到有益的效果。

这些令人失望的结果很可能反映出我们对（早期）器官衰竭的病理生理机制缺乏了解。最近，利用多组学技术，在急性胰腺炎患者中鉴定出4 种分子亚型，类似于ARDS 患者中常见的亚型。值得注意的是，尽管向模型添加了临床数据，但所有患有持续性器官衰竭的患者都聚集在A 亚型中。尽管是探索性的，但仍需要更多此类研究来研究可能在未来临床试验中操纵的特定疾病过程。

结论

急性胰腺炎的早期治疗正在不断改进，包括液体复苏、营养和镇痛。最近的趋势是采取更保守的方法，使用更少的液体、更少的阿片类药物，并尽可能延迟干预。专注于通过免疫调节减少（早期）器官衰竭的试验仍然产生令人失望的结果。因此，需要对早期炎症反应有更基本的了解才有可能使胰腺炎患者有更好的效果。