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导语：AI制药的未来，你看的清吗？
2019年末爆发的新冠肺炎疫情，不仅各国医疗系统不堪重负，也给全球民众生活带来了影响。在疫情冲击下，不少传统行业重新洗牌，而一些新兴产业却蓬勃发展，人工智能（AI）在新冠疫情防控的各环节中正展现出强大的成长潜力。
近期来自台湾大学研究团队针对加快新冠的潜在药物的研究开发了SARS-CoV-2的药物数据库DockCoV2，以预测台湾地区食品药品监督管理局和台湾地区国民健康保险批准的3109种清单药物与新冠病毒有关的5种蛋白质（刺突蛋白、3C样蛋白酶（3CLpro）、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）、木瓜蛋白酶（PLpro）、核衣壳（N ）蛋白和2种宿主蛋白血管紧张素转换酶II（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶II（TMPRSS2））的结合亲和力。该研究结果发表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）杂志上。
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DockCoV2: a drug database against SARS-CoV-2. Nucleic Acids Research. doi: 10.1093/nar/gkaa861
在该数据库中，用户可以下载药物-蛋白质对接数据。另外，研究者还设计了一个联合面板部分以提供对接结构，配体信息和实验数据的相关信息。![]()
配体信息面板包含（a）来自PubChem化合物数据库的结构信息；（b）来自DrugBank的药品信息；（c）京都基因与基因组百科全书（KEGG）的途径信息；（d）来自Repurposed Hub的临床相关信息;（e）其他化学信息。在实验数据面板中，放置了相关实验和文学证据，基因集富集分析（GSEA）研究和COVID-19人群生成的基因和药物组库。此研究结果表示，用户可以在该数据库的搜索栏输入药物名称来探索药物与蛋白质的对接分数、对接结构、可视化结合、配体信息、药物相似性信息、化合物相似性、化合物的结构信息和相关的实验数据以及药物再利用中心的其他相应数据，包括临床阶段、作用机理、目标、疾病范围和指示。该项研究中，研究者正是运用了AI强大功能为临床药物重新定位，为提高新冠药物研发效率提供了巨大的帮助。身处医疗大数据时代，对于短时间内难寻病毒有效药物的原因之一在于海量的药物数据中无法快速准确获取相关有效信息。研究人员结合AI快速搜索到相关实验信息可谓是站在巨人肩膀上研究。一方面可以根据权威性文献中指导策略加快创新研究，第二方面还减少科研弯路，并且能够进行快速的临床试验和对新冠病毒资料的法规审查。在药物重新定位对抗新冠中，AI有着功不可没的贡献。此前，台湾学者在《生物学杂志》（Biomedical Journal）发表另一篇的关于采用AI工具寻找新冠病毒“解药”，研究者通过建立定制AI平台模型在两个不同的机器数据库来识别发现具有抗冠状病毒活性的潜在旧药；一种由已报道或证明对SARS-CoV、SARS-CoV-2、人免疫缺陷病毒、流感病毒具有活性的化合物组成，另一种包含已知的3C样蛋白酶抑制剂。![]()
doi:10.1016/j.bj.2020.05.001
研究通过基于细胞的体外试验中检测所有AI预测的药物对猫新冠病毒的活性，这些测定结果被反馈到AI系统进行再学习，从而生成修改后的AI模型以再次搜索旧药。
结果显示经过几次AI学习和预测过程，AI系统确定了80种有潜力的上市药物。其中，有8种药物（贝达喹啉，布雷喹纳，塞来昔布，氯法齐明，康尼普坦，吉西他滨，托卡朋和维斯莫吉布）对Fcwf-4细胞中猫传染性腹膜炎（FIP）病毒的增殖具有体外活性。此外，在AI方法的练习过程中，还发现了5种其他药物（博西泼韦，氯喹，高灵敏素，替洛隆和盐霉素）可能有效。
AI是加速药物研发重新用于人类疾病防治（尤其是新兴疾病，例如COVID-19）中非常有前途的工具。随着大数据的可及性，包括生物学，临床和开放数据（科学出版物和数据存储库），迫切需要能够利用这些大量生物医学数据的AI技术。AI不仅在“老药新用”中呈现出色表现，在药物研发的其他领域也显露出积极作用。印度国家药品教育与研究团队发表在《今日药物发现》（Drug Discovery Today）杂志的一篇名为“Artificial intelligence in drug discovery and development”的综述指出，AI在制药行业各个领域如药物开发、提高药物生产率和临床试验的有效使用，减少了人类的工作量并在短时间内实现了目标。![]()
doi:10.1016/j.drudis.2020.10.010
研究者表示在过去的几年中，制药领域数据爆发性增长，AI通过增强的自动化功能来处理这些巨量数据，通过系统模仿人类，做出独立的决策，从而实现特定目标。它可以涉及多个领域，例如推理、解决方案搜索以及机器学习。在药物开发过程中，AI可以识别命中化合物和先导化合物，为药物靶点的验证和药物结构设计的优化提供更快速的服务。不同AI方法域及其子域在不同领域进行药物发现和开发
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AI可以有效地用于药物发现的不同部分，包括药物设计，化学合成，药物筛选，多元药理学和药物再利用
doi:10.1016/j.drudis.2020.10.010
药物开发和批准是一个昂贵且漫长的过程，药企需要花费大量的财力与时间周期用于初步研究和临床试验，有报告称，将新药推向市场的平均研发成本高达26亿美元。AI的应用旨在改变药物发现过程，从而降低研发上市周期。就在今年早些时候，日本大日本住友制药 (Sumitomo Dainippon Pharma)公司和总部位于英国的AI药物开发公司Exscientia已将其首个联合候选药物DSP-1181在日本推进了临床一期。DSP-1181充当长效5-羟色胺5-HT1A受体激动剂，用以治疗强迫症。这款AI候选药物是使用Exscientia的Centaur Chemist AI药物发现平台与大日本住友制药的单胺G蛋白偶联受体（GPCR）药物发现专业技术共同开发的。单胺GPCR药物的发现靶向GPCR，即单胺神经递质（如血清素，去甲肾上腺素和多巴胺）的内源性配体。该项目的探索性研究阶段在12个月内完成，而标准研究通常为4.5年。![]()
来源：Nature
然而，需要指出的是，关于AI彻底改变药物发现的能力一些极其乐观的预测可能被夸大。有批评者指出，该领域有商业利益在起作用，并且到目前为止，全球药物监管当局还没有批准任何AI开发的药物，监管当局确保所有新疗法的安全性和有效性也存在困难，监管框架有待完善。不久的将来，只有真正看到能够创造更好的药物，并且更快，更便宜地生产它的真实数据时，那么人工智能才算真正起飞，届时AI是药神将不是梦！![]()
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