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FDA:审批了3款创新药获批,罕见病药物市场热潮涌动

Tags: 更新:2020-4-4

根据美国FDA官网公布的消息,2020年3月FDA批准3款创新药物,分别是赛诺菲公司的Sarclisa,Recordati公司的Isturisa,以及百时美施贵宝公司的Zeposia。2020年一季度,美国FDA共批准11款创新药,包括8款新分子实体和3款生物药。

3月,美国FDA批准治疗多发性骨髓瘤的Sarclisa,治疗库欣病的Isturisa,以及治疗多发性硬化的Zeposia上市,其中有两款获得FDA孤儿药资格认定,余下一款的治疗适应症多发性硬化已被纳入我国《第一批罕见病目录》中。

尽管中美两国对罕见病或孤儿病药物的认定不尽相同,但毋庸置疑的是,全球对于罕见病药物市场的关注度越来越高。2019年FDA批准的49款创新药中,用于治疗孤儿病的药物占44%,而2020年至今已批准的11款创新药中有5款是孤儿药。

近年,我国也陆续颁布多项政策法规,支持罕见病药物的研发和加速审批。不少制药巨头已布局治疗孤儿病的药物,加之各方关于孤儿病物的政策利好,孤儿药的研发进展得到提速,罕见病药物市场逐渐成为全球药物市场的新宠。

2020年3月2日,美国FDA宣布,批准赛诺菲开发的新药Sarclisa(isatuximab)与泊马度胺、地塞米松联合,用于治疗之前至少接受过两种疗法(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的成人多发性骨髓瘤(MM)患者。Sarclisa早前已获得美国FDA和欧盟EMA认可的孤儿药资格。

多发性骨髓瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤之一,其发病率在不同国家之间差异极大,但千禧年以来均呈上升趋势。据统计,美国每年约有3.2万人被确诊患有多发性骨髓瘤,中国每年新发多发性骨髓瘤患者有27.8万例左右。针对多发性骨髓瘤,目前有多种疗法,但尚不能治愈,大多数患者在症状消失一段时间后会复发。多发性骨髓瘤治疗后复发是不幸的,Sarclisa与泊马度胺和地塞米松(pom-dex)联用获批上市为这类患者提供了一项新的治疗选择。

此次批准主要基于名为ICARIA-MM研究的III期临床试验数据。该研究分别使用Sarclisa+pom-dex联用治疗、使用pom-dex治疗307例多发性骨髓瘤患者。结果表明,与对照组相比,Sarclisa+pom-dex治疗组无进展生存期(PFS)得到明显延长,疾病进展或死亡风险显著降低40%。

Sarclisa的活性成分isatuximab,是一种靶向浆细胞表面CD38受体的单克隆抗体,可诱导肿瘤细胞程序性死亡/凋亡和免疫调节活性。作为治疗肿瘤的潜在靶点,在isatuximab之前,强生的CD38单抗达雷妥尤单抗(daratumumab)已在2015年上市,并于2019年7月在中国获批上市。目前MorphoSys、武田等均有CD38单抗在研。

表2:全球CD38单抗在研进展

库欣病新疗法:Isturisa(osilodrostat)

库欣综合征,又称皮质醇增多症(hypercortisolism),是由于多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群,也称为内源性库欣综合征。高发年龄在20~40岁,男女发病率之比约为1:3。按其病因可分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖型和非依赖型两种。主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。此外,长期应用大剂量糖皮质激素或长期酗酒也可引起类似库欣综合征的临床表现,称为外源性、药源性或类库欣综合征。库欣综合征的年发病率为百万分之0.7~2.4,属于罕见病范畴,Osilodrostat在美国及欧盟都获得孤儿药地位。

2020年3月6日,Recordati公司宣布,FDA批准了其新药Isturisa(osilodrostat)上市,用于治疗无法接受脑垂体手术,或者接受手术后症状依然存在的库欣病成年患者。Isturisa由诺华开发,2019年中旬,Recordati公司从诺华公司收购了Isturisa的全球开发和推广权益。2020年1月9日,Isturisa(osilodrostat phosphate)已在欧盟上市,用于治疗成人内源性库欣综合征。美国FDA和欧盟EMA均赋予Isturisa孤儿药资格认定。

库欣病是一种罕见疾病,是库欣综合征最常见的一种类型,由垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素,引起肾上腺皮质增生,产生皮质醇增多症,导致一系列代谢紊乱和病理变化。该病最常见于30至50岁之间的成年人,对女性的影响是男性的3倍。Isturisa是一种皮质醇合成抑制剂,是首款通过FDA批准,可通过阻断11-β-羟化酶并阻止皮质醇的合成来直接解决皮质醇过量生产,从而治疗库欣病的药物。

Isturisa的安全性和有效性在一项涉及137名库欣病患者的临床试验中得到很好验证。入组137人,均为成年人(约四分之三的女性),平均年龄41岁,评估了该药治疗成人库欣综合征的安全性和有效性。入组患者为未接受过垂体切除手术,或接受过垂体切除手术但未治愈或者。在24周,单臂,开放标签的试验周期内,所有患者初始剂量为每天两次每次2毫克(mg),之后每两周增加一次,最终达到每天两次每次30毫克。在24周结束时,大约一半的病人皮质醇水平在正常范围内。之后,71名患者在持续12周内不需要进一步增加剂量并耐受该药物,这些患者进入一项为期8周的双盲随机停药研究,他们接受后续osilodrostat治疗,或安慰剂治疗。在停药期结束时, osilodrostat组患者中86%皮质醇水平保持在正常范围内,而安慰剂组患者的皮质醇水平为30%。

在Osilodrostat批准上市前,库欣综合征治疗的首选方案为经蝶窦手术切除垂体,可选择辅助药物治疗包括:pasireotide (生长抑素类似物), 卡麦角林(多巴胺受体激动剂), 美替拉酮和酮康唑(肾上腺类固醇生成抑制剂), 密妥坦(抗肾上腺素剂) 及米非司酮(糖皮质激素受体激动剂)。

有趣的是,Osilodrostat最初是诺华在2008年作为原发性高血压药物来开发的,而且效果不错,进入了临床2期,但后来就没有了下文,自2014年开始库欣综合征适应症的临床实验,历经6载,作为首个库欣综合征一线用药上市,在当初看来应属意外之喜。这在药物开发中并不少见,较为知名的是西地那非,最初也是作为心血管治疗药开发,后以治疗勃起障碍而名震天下,又发现对肺动脉高压有效。

此前,库欣病的治疗药物主要包括3类:作用于垂体的神经递质类药物如帕瑞肽、作用于肾上腺抑制皮质醇分泌的药物如酮康唑,及糖皮质激素受体拮抗剂如米非司酮。同时,还有一些企业布局库欣病/库欣综合征治疗药物,例如Cortendo AB公司和HRA制药公司的治疗库欣综合征药物已进入临床III期阶段。

表3:治疗库欣病/库欣综合征在研药物

多发性硬化重磅药物:奥扎莫德 Zeposia(ozanimod)

2020年3月25日,美国FDA批准百时美施贵宝开发的新药Zeposia(ozanimod)上市,用于治疗成人复发型多发性硬化(RMS),包括临床孤立综合征(CIS),复发缓解型多发性硬化(RRMS)和继发进展多发性硬化(SPMS)。Zeposia是一种一日一次的口服药物,是目前唯一一款不需要患者进行基因检测,也不需要首次用药后按照说明进行健康监测的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂。目前,Zeposia正在接受欧盟EMA审查,百时美施贵宝在本周已宣布,欧盟人用医药产品委员会(CHMP)就Zeposia已发布积极审查意见,Zeposia欧盟获批在即。

Zeposia在名为SUNBEAM和RADIANCE Part B两项III期临床试验中的优秀表现为获得美国FDA批准奠定基础。与对照组相比,ZEPOSIA在两项研究中均能显著降低年复发率,在为期两年的研究中ZEPOSIA第一年ARR降低了48%,第二年ARR降低38%。ZEPOSIA脑损伤数量及大小方面也有着更好的表现,而且两组患者在安全性方面数据无显著差异。

多发性硬化是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病。Zeposia的活性成分ozanimod是S1P受体调节剂剂,对淋巴细胞表面的S1PR1和S1PR5均有较高的亲和力。S1P对控制淋巴细胞产生特定作用,最终减少攻击髓鞘的炎症性淋巴细胞的数量,从而降低髓鞘的损伤,从而治疗多发性硬化。目前,S1P受体已成为多发性硬化领域的热门靶点,ozanimod是全球第三款上市的S1P受体调节剂。

表4:已上市S1P受体调节剂信息

除了诺华的两款S1P受体调节剂以外,Zeposia上市后还要面临其余多款治疗多发性硬化的药物的竞争。但由于多发性硬化市场潜力巨大,全球大约有250万多发性硬化患者,在我国,多发性硬化是“不罕见”的罕见病,患者已达2-3万人。因此,不少行业分析师赋予Zeposia高度评价,Zeposia曾被预测2024年的销售额将达到9.66亿美元。

作者: 皓月    来源:米内网 

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