药物引起的横纹肌溶解症

血脂异常是心血管系统疾病的重要危险因素之一。他汀类药物能有效降低TC和LDL-C水平，从而减少心血管事件的发生^［1］，可用于心血管疾病的一级预防和二级预防^［2］。但是当服用他汀类药物，以及他汀类药物联合其他类药物使用时，谨防药物联合作用引起的不良反应。

患者，女，67岁，主诉：胸骨后疼痛1天。者于2022年1月24日24时许于睡眠过程中突发胸骨后疼痛，以刺痛为主，伴汗出、乏力，无心慌、气紧、左肩背部不适、咽部不适、二便失禁等症，自行舌下含服“速效救心丸”10粒，症状缓解不明显，后舌下含服“硝酸甘油片”5mg，约20分钟后症状明显好转,后胸痛症状未再发作。

于2022年1月25日10时左右心内科会诊，会诊后建议：急查心肌酶谱示：AST 318.3IU/L，CK 6332.9IU/L,CK-MB 162.2IU/L,LDH 987.5IU/L，HBDH 710.7IU/L，MYO ＞1000ng/mL，cTnI 0.02ng/mL，NT-proBNP未见明显异常，考虑不除外急性冠脉综合征，予以口服“硫酸氢氯吡格雷片”75mg、“琥珀酸美托洛尔缓释片”23.75mg、“辛伐他汀钙片”20mg、“单硝酸异山梨酯片”20mg、“泮托拉唑胶囊”40mg”。

2022年01月25日17时转入心内科继续治疗，立即行心电图示：窦性心律，心率61次/分，aVL导联T波低平，复查心肌酶谱、心肌标志物两项、NT-proBNP、凝血五项、肾功七项，化验结果提示：AST 292.1IU/L，CK 5852.1IU/L,CK-MB 154.8IU/L,LDH 920.6IU/L，HBDH 654.9IU/L，MYO ＞1000ng/mL，cTnI 0.005ng/mL，

肾功、凝血未见明显异常；患者双胁肋部及右锁骨区压痛，双下肢乏力，无胸憋气紧、胸痛等症状，结合患者口服克拉霉素片联合辛伐他汀钙片20余天，及辅助检查结果可除外急性冠脉综合征诊断，考虑不除外横纹肌溶解症、多发性皮肌炎，立即请肾病科会诊，会诊后综合考虑：冠状动脉粥样硬化性心脏病，冠脉支架植入术后，横纹肌溶解症，建议补液水化、碱化尿液、记出入量、必要时利尿治疗，停用他汀类药物，复查CK、肾功七项、电解质等。

表1心肌酶谱监测表

患者“冠状动脉粥样硬化性心脏病”病史10余年，2016年行“冠脉支架植入术”，术后规律口服“硫酸氢氯吡格雷片”75mg，日一次、“辛伐他汀钙片”20mg，日一次、“酒石酸美托洛尔片”12.5mg，日二次治疗，平素间断有活动后胸闷气紧。

“高血压病”病史28年余，血压最高达200/130mmHg，平素口服“苯磺酸氨氯地平片”5mg，日一次、“坎地沙坦酯片”4mg，日一次，降压治疗，血压波动于130-140/80-90mmHg之间。

患者平素间断有反酸、烧心症状，体检时发现“幽门螺旋杆菌感染”，于2022年12月下旬开始口服“阿莫西林胶囊”1g,日二次、“克拉霉素片”0.5g，日二次、“泮托拉唑胶囊”40mg，日一次、“胶体果胶铋颗粒”0.15g，日四次抗幽门螺旋杆菌治疗，于2022年1月14日停药，治疗共20余天。

他汀类药物是广泛应用于临床的降胆固醇类药物，通过抑制胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A( 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶，减少胆固醇的合成，可以显著降低TC和LDL-C水平，降低血清甘油三酯(triglyceride，TG)水平，同时轻度升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

此外，他汀类药物还具有抗炎、保护血管内皮功能等作用。而这些作用可能与冠心病事件发生风险降低有关。20世纪后期，冠心病防治史上具有里程碑意义的5项大规模常用的他汀类药物品种有阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等。

其中，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀是经CYP3A4代谢，因此应用阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀的患者如果同时使用CYP3A4抑制剂会增加他汀类药物的血药浓度和药-时曲线下面积（AUC），轻者可能引发肝肾功能不全，重者可能导致肌痛、肌炎、横纹肌溶解等严重。

《血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识》中指出：他汀类药物相关的肌损害可表现为：①肌痛或乏力，不伴肌酸激酶升高；②肌炎、肌痛或乏力等肌肉症状伴肌酸激酶升高；③横纹肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉症状并伴肌酸激酶显著增高（超过正常上限的10倍），并出现血肌酐升高，可引起急性肾功能衰竭。

老年人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是0.8%~13.2%。老年人，尤其是瘦小的女性患者，肝肾功能异常、多系统疾病并存、多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。需要根据肌酶的变化确定诊断，同时应除外其他原因（如外伤、剧烈运动、甲减、感染、原发性肌病等）所致的肌酶升高。

本文中患者在服用辛伐他汀过程中，由于幽门螺杆菌的感染，联合服用了克拉霉素片20余天，而克拉霉素片正是高效CYP3A4强抑制剂。联合心电图等检查除外急性冠脉综合征诊断，考虑是由于药物之间的作用，导致他汀类药物血药浓度升高而造成了横纹肌溶解症后出现的心肌酶的升高。根据此诊断临床给予患者停用他汀类药物，补液水化、碱化尿液、记出入量、必要时利尿治疗后监测心肌酶的变化，逐渐恢复正常。

临床使用他汀类药物时应关注其诱导的肌毒性，肌毒性产生的风险因素包括非遗传性因素和遗传性因素两类。对于尚未开始使用他汀类药物治疗的患者，建议服用他汀类药物之前应评估患者使用他汀类药物治疗的必要性和安全性。

如需使用他汀类药物(如辛伐他汀)，建议医师在评估非遗传因素的基础上，在用药前对患者进行SLCO1B1基因检测，降低患者使用他汀类药物发生肌病的风险。对于非遗传因素，应该在临床医师指导下服用药物及联合用药。

对于已使用他汀类药物治疗的患者，发生肌毒性不良反应并伴有CK升高者，应停用他汀类药物，经仔细评估，确认肌毒性与他汀类药物之间的因果关系，识别并消除潜在的诱因^[3]。

临床工作中，往往临床医师对药物相互作用方面关注度不够，因此临床医师除了给患者开出本科室疾病的药物，还应对患者正在使用的其他药物之间的联合作用，做出用药指导。临床药师也要对联用CYP3A4抑制剂与辛伐他汀等治疗的患者加强合理用药监管，及时发现用药安全隐患，以保障患者用药安全。

参考文献

[1]CrismaruI，StoianAP，BratuOG,et al.Low-density lipoprotein cholesterol lowering treatment:The currentapproach[J].Lipids Health   Dis,2020,19(1):85.

[2]CholesterolTreatment Trialists’(CTT) Collaboration:Fulcher J, O’Connell R,Voysey M,et al.Efficacy and safety of LDL-lowering therapy amongmen and women:Meta-analysis of individual data from 174,000participants in 27 randomised trials[J].Lancet,2015,385(9976):1397-1405.

[3]陈焱，李 清． 他汀类药物诱导的肌毒性与临床合理用药［J］．中国临床新医学，2021，14(10) : 964 －969．