Circulation：BRCC3调控血管平滑肌细胞中ALK2的作用：在肺动脉高压中的意义

Tags: 肺动脉高压血管平滑肌细胞 BRCC3 作者：刘少飞更新：2024-04-23

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种严重的血管性疾病，其发展与抗增殖BMP（骨形态发生蛋白）信号与促增殖的TGF-β（转化生长因子-β）信号失衡密切相关。这种失衡涉及到TGF-β家族受体（如BMPR2和TGF-βR2/R1）以及受体调节（R）Smad的后转录修饰，其中包括磷酸化和泛素化等修饰方式。BRCC3是一种蛋白质，通过K63依赖性去泛素化修饰其底物蛋白，对BMP/TGF-β–PPARγ通路的后转录修饰可能在肺血管重塑及PAH的发展中发挥重要作用。

研究方法：

研究者利用生物信息学分析揭示了BRCC3去泛素化ALK2的机制。通过培养的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）、小鼠模型以及来自原发性肺动脉高压患者的标本，研究了BMP和TGF-β信号之间的再平衡对于调节ALK2的磷酸化和泛素化的影响。

研究结果：

研究发现，在PAH患者的PASMCs和实验性肺动脉高压动物中，BRCC3表达显著下调。BRCC3通过去泛素化ALK2的Lys-472和Lys-475位点，激活受体调节的Smad1/5/9，从而导致BMP调控的PPARγ、p53和Id1的转录激活。此外，BRCC3的过表达还通过降低TGF-β表达并抑制Smad3的磷酸化来抑制TGF-β信号。体外实验表明，BRCC3的过表达或去泛素化模拟ALK2-K472/475R能够抑制PASMC的增殖和迁移，并增强PASMC的凋亡。在SM22α-BRCC3-Tg小鼠中，由于PASMC中ALK2-Smad1/5-PPARγ轴的激活，肺动脉高压得到了改善。相反，Brcc3-/-小鼠由于抑制ALK2-Smad1/5信号而增加了实验性肺动脉高压的易感性。

研究结论：

这些结果表明BRCC3在维持PASMC中BMP信号（即ALK2-Smad1/5-PPARγ轴）的完整性和抑制TGF-β信号方面发挥着至关重要的作用，从而维持肺血管的稳态。BMP/TGF-β通路的这种再平衡对于缓解PAH具有重要的转化意义。这些发现为开发新的治疗策略提供了理论基础，有望为PAH患者带来更有效的治疗方法。然而，还需要进一步的研究来验证这些发现，并将其转化为临床实践中的治疗策略。

参考文献：

Shen H, Gao Y, Ge D, Tan M, Yin Q, Wei TW, He F, Lee TY, Li Z, Chen Y, Yang Q, Liu Z, Li X, Chen Z, Yang Y, Zhang Z, Thistlethwaite PA, Wang J, Malhotra A, Yuan JX, Shyy JY, Gong K. BRCC3 Regulation of ALK2 in Vascular Smooth Muscle Cells: Implication in Pulmonary Hypertension. Circulation. 2024 Apr 1. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066430. Epub ahead of print. PMID: 38557054.

来源：MedSci原创

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