近日，《神经元》发表的一篇论文证实，在小鼠模型中，帕金森病可从
肠道开始通过迷走神经扩散至大脑。
图片展示两组小鼠
肠道α-突触核蛋白注射组（右）和对照注射组（左）。图片来源：Ted Dawson et al. /《神经元》（Neuron， 2019）
6 月 26 日，在《神经元》（Neuron）发表的一篇论文指出，帕金森病可从肠道开始，通过迷走神经，扩散至大脑。研究人员在新的小鼠模型中观察到了这种传播路径。小鼠模型重现了与帕金森病相关的运动和非运动功能障碍，以及该病症的早期和晚期特征。
“因为这个模型是从肠道开始的，所以人们可以用它来研究帕金森病发病机制的全部范围和时间进程，”该文章的主要作者之一、约翰霍普金斯大学医学院神经科学教授 Ted Dawson 介绍说。“例如，人们可以在同一个动物模型中充分研究帕金森病，从早期症状的前阶段测试
预防性治疗，一直到发病的全过程。”
帕金森病的特征包括，α-突触核蛋白错误折叠的聚集、以及大脑黑质致密部（SNc）中产生多巴胺的神经元选择性的死亡。这种病症导致一系列运动障碍症状，如震颤、僵硬、运动缓慢、以及平衡、言语和协调困难。该病无法治愈，目前可用的治疗方法不能减缓或阻止疾病进展，也不能充分缓解更晚期阶段的各种症状。
2003 年德国神经解剖学家 Heiko Braak 及同事提出，根据已死亡人类大脑的解剖证据，在病理性 α-突触核蛋白可通过迷走神经从
胃肠道扩散到 SNc，并在 SNc 选择性地杀死产生多巴胺的神经元。虽然有越来越多的证据支持这种肠-脑连接，但直到现在，正如 Braak 所提出的那样，动物模型还没有证明病理性 α-突触核蛋白可以通过迷走神经从肠道扩散到 SNc。
在这项新研究中，Dawson 和 Han Seok Ko 开发了一种小鼠模型，可支持 Braak 的假设。他们将小鼠 α-突触核蛋白预先形成的纤维组织注射到由迷走神经密集支配的
胃-肠肌肉中。模型成功的关键是优化了注射部位以及注射的 α-突触核蛋白预成形成纤维体的数量和大小。“最初的实验开始起作用时，我们非常惊讶，” Dawson 说，“不过现在对我们研究团队来说，这是相当常规的实验了。”
注射后一个月，研究人员观察到病理性 α-突触核蛋白已经扩散到迷走神经的背侧运动细胞群，这些细胞群位于脑干的最低部位；这与 Braak 提出的第 1 阶段相对应。在三个月内，病理性 α-突触核蛋白已经从脑干扩散到蓝斑核（位于脑桥前背部），而且位置高于 SNc，甚至超出脑干到达杏仁核（位于海马体和侧脑室下角顶端稍前处）、下丘脑和前额叶皮质，对应于 Braak 提出的后期阶段。到 7 个月时，病理性 α-突触核蛋白已经扩散到大脑其他区域，包括海马体，纹状体和嗅球区。
到这时，SNc 和纹状体中产多巴胺的神经元也显着消失。除了运动缺陷，接受胃肠道注射 α-突触核蛋白预处理的老鼠还出现了抑郁和焦虑、嗅觉功能障碍和认知缺陷的迹象，影响空间学习和记忆、新物体识别能力、恐惧记忆和工作记忆等功能。如果小鼠的迷走神经被切断，那么病理性 α-突触核蛋白从肠道到大脑的传播过程以及由此产生的神经元死亡和其他症状则不会发生。
“这项研究至少有三个主要意义，” Dawson 解释道。“一是可能会激发未来的研究，来探索肠道-大脑之间的连接。二是会推动研究人员去调查可能引发 α-突触核蛋白错误折叠和传播的因素、分子学原理或
感染机理。三是这说明帕金森病的治疗可以从防止病理性 α-突触核蛋白从肠道扩散到大脑入手。”
根据 Dawson 和 Ko 的说法，他们的实验结果非常支持 Braak 的假设，但是想要在人体中找到同等的肠-脑连接证据可能很难。然而，对人体的研究已经表明，迷走神经切断术（一种特殊的迷走神经外科手术）是用于治疗溃疡的典型方法，可以降低患帕金森病的风险。
“患者不应该追求将迷走神经切断术作为帕金森病的
预防疗法，” Dawson 警告说。“但是，如果未来的研究能够确定肠道中的主要发病因素，并证明它可预防帕金森病。对于未来神经保护研究来说胃肠道病理性 α-突触核蛋白的患者将是理想候选者。”
接下来，研究人员打算来评估这些实验结果能否扩展到非人类的灵长类动物，进一步研究病理性 α-突触核蛋白从肠道扩散到大脑的机制以及由此产生的运动和非运动症状。他们还将研究与疾病的早期症状前阶段相关的潜在胃肠道生物标志物，并测试干扰病理性 α-突触核蛋白扩散和减轻帕金森病发病风险的潜在治疗干预手段。
来源：CellPress
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