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针对Aβ或γ-/β-分泌酶的AD药物临床试验屡屡失败，寻找AD的早期诊断标志物和治疗靶点成为目前亟待解决的难题。对AD前期MCI（Mild cognitive impairment）阶段的病理和分子机制尤其是神经元功能和细胞凋亡的时空改变的研究，或许可以为AD提供新的诊断方法和治疗策略。来自日本的Hitoshi Okazawa教授团队发现了AD早期存在神经元坏死现象，并通过细胞和动物模型发现这种神经元坏死与YAP（Yes-associated protein）缺乏相关。
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HMGB1在MCI患者CSF中增高
纳入的受试者有34个正常对照，14个神经疾病对照，26个MCI患者和73个AD患者。HMGB1是坏死细胞释放的分子，可以反映细胞的坏死状态。对以上受试者CSF中HMGB1含量进行测定，发现MCI患者CSF中的该蛋白水平与正常对照、疾病对照和AD患者相比均有显著升高（图1a）。受试者工作曲线（ROC）显示，MCI和正常对照、疾病对照和AD的曲线下面积（AUC）分别为0.861、0.931和0.809，说明CSF中HMGB1的含量可以很好的区分出MCI（图1b）。MCI和AD中HMGB1含量的差异也提示MCI阶段较AD阶段经历了更大程度的神经元坏死。
图1 HMGB1在MCI患者CSF中升高
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内质网增大是MCI中神经元坏死的形态学特征
对1-6月龄5xFAD小鼠皮层神经元中的内质网进行动态观察，发现在1月龄，5xFAD小鼠神经元中内质网增大且稳定性差（图2）。同时，对正常对照、MCI和AD患者脑的皮层神经元进行电镜观察，发现在MCI阶段检测到内质网增大的频率较AD高。
图2. 1-6月龄5xFAD小鼠皮层神经元中的内质网变化
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胞内Aβ可使YAP脱离细胞核，并引起神经元坏死
为了进一步寻找导致神经元坏死的关键分子，对3个MCI和3个AD患者的脑皮层神经元进行研究。结果发现胞内的Aβ聚集后可使YAP从细胞核中脱离，导致核内YAP含量降低，同时，在核内YAP含量降低的神经元中DAPI的荧光强度显著降低（图3），提示YAP缺失后即出现神经元坏死。此外，敲除YAP的正常小鼠神经元中出现内质网膨胀现象，进一步说明YAP对神经元存活所起的关键作用。
图3. YAP在MCI和AD中
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补充YAP可增加内质网稳定性并改善细胞坏死
对5xFAD小鼠脑中补充S1P（可增加核内YAP水平的分子）和YAPdeltaC（一种YAP的神经元特异性的异构体，其功能和全长的YAP的功能相似）后，发现内质网稳定性显著增加并且胞外的Aβ沉积显著降低
综上，该研究发现神经元在AD临床前阶段、MCI阶段和AD超早期即表现出较大程度的核内YAP缺乏导致的坏死，这一现象在AD小鼠模型和MCI患者脑中均得到了证实。通过补充核内YAP水平而改善神经元坏死的方法可能可以成为AD早期甚至超早期的新的治疗手段。此外，该研究还发现HMGB1可以作为有效的CSF标志物，区分MCI和其他疾病状态。
参考文献：
Hikari Tanaka, Hidenori Homma and Kyota Fujita et al. YAP-dependent necrosis occurs in early stages of Alzheimer’s disease and regulates mouse model pathology. Nat Commun. 2020; 11: 507.
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