中心点:
帕纳替尼疗法可导致VWF介导的血小板黏附至微
血管内皮细胞。
帕纳替尼依赖性的微
血管病变可降低节段性的LV功能异常。
摘要:
第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)帕纳替尼可有效治疗耐药性慢性粒细胞
白血病,但急性缺血事件发生率高,限制了其
临床应用。而且,造成这些事件的病理生理机制尚不明确。
Yllka Latifi等人推测帕纳替尼可引发一种血管内皮病,涉及内皮相关的血管性血友病因子(VWF)过量和继发性血小板粘连。
对以西方饮食喂养的野生型小鼠和ApoE-/-小鼠进行针对VWF A1结构域和糖蛋白Ibα的胸主动脉增强对比的超声分子成像来量化内皮相关的VWF和血小板黏附。用帕纳替尼或虚假疗法治疗野生型小鼠,连续七天,帕纳替尼治疗的小鼠的内皮相关的VWF和血小板黏附分子成像信号要比虚假疗法治疗的小鼠高5-6倍(p<0.001),而达沙替尼无此疗效。对于ApoE-/-小鼠,帕纳替尼治疗的动脉VWF和血小板信号是虚假治疗的2-4倍(p<0.05),且显著高于被治疗的野生型小鼠(p<0.05)。
N-乙酰半胱氨酸可显著降低帕纳替尼治疗的小鼠的VWF和血小板信号,ADAMTS13可完全消除其信号。帕纳替尼可使33%的野生型小鼠和45%的ApoE-/-小鼠发生节段性左心室壁运动异常,并伴有斑片状的灌注缺陷;但血管造影时冠状动脉均正常。相反,研究人员通过
免疫组化和显微观察发现了一种整体的微血管病变。
总而言之,本研究揭示了一种新的TKI帕纳替尼导致的血管毒性形式,包括VWF介导的血小板黏附和继发性微血管病变,导致缺血性室壁运动异常。上述过程可通过已知的能降低VWF多聚体大小的干预措施来减轻。
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