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Acta Neuropathologica: 生殖细胞系驱动的复制修复缺陷型高级别胶质瘤表现出独特的低甲基化模式

Tags: 胶质瘤,DNA修复,DNA甲基化      作者:MedSci原创 更新:2020-09-29

高保真DNA复制是细胞生存的必要条件。复制过程中发生的错误可由DNA聚合酶中的核酸外切酶域和错配修复(MMR)系统修复。复制修复缺陷(RRD)发生在一个或多个由于种系遗传改变而出现缺陷的机制。参与MMR系统的基因杂合子系突变(MSH2、MSH6、MLH1和PMS2等)会导致Lynch综合征。Lynch综合征与结直肠癌的易感性有关,尤其是在成年期,患其他几种癌症的风险也会增加,其中包括脑瘤。导致突变的RRD是高级胶质瘤(HGG)的重要驱动机制,主要发生在RRD相关基因种系突变的背景下。虽然HGG呈现出与癌基因突变相对应的DNA甲基化的特异性模式,但在复制修复缺陷肿瘤中,这一点还没有得到很好的研究。

我们利用450 k或850 k甲基化阵列分析了RRD基因突变背景下出现的51个HGG。这些与HGG进行了比较,并且不知道是否来自RRD患者。RRD·HGG在神经胶质瘤基因如IDH1和H3F3A中有二级突变,显示了与这些甲基化亚组相对应的甲基化模式。值得注意的是,缺乏这些已知次级突变的RRD-HGG与先前标记为"野生C型"或"儿科RTK 1"的一组不完全描述的HGG聚集在一起。对两个对照组HGG队列的独立分析显示,其他RRD/高突变肿瘤聚集在这些亚组中,这表明未诊断的RRD可能是导致HGG聚集在这个位置的原因。与其他癌症中所描述的CpG岛甲基化表型不同,RRD-HGG表现出一种独特的CpG岛去甲基化表型。低甲基化在基因启动子中富集,在对细胞存活至关重要的基因和途径中具有显著的去甲基化作用,包括细胞周期、基因表达、细胞代谢和组织。这些数据表明甲基化阵列可以为RRD HGG的检测提供诊断信息。此外,我们的发现强调了在这些高度失调、过度突变的癌症中独特的自然选择压力,并提供了过度突变和RRD对癌症表观基因组的新影响。

方法:基因集富集分析(GSEA)是利用一个自定义功能对DMPs进行的。排除校正p值大于1×10-5的路径。除了对多重测试进行修正外,还使用missmethy软件包中的"gometh"方法对每个基因中存在的探针数量产生的偏差进行了修正。与生物过程(BP)相关的基因本体论术语被进一步分析,将DMP分析分成每组的高甲基化和低甲基化探针,以确定甲基化差异的方向性。GSEA路径分析使用ReViGO进行整合,计算重叠GO术语的可有性,并将术语列表缩减为分析后保持唯一性的术语。只有分配度<0.5的术语才被纳入图形路径呈现。

总之,我们描述了RRD HGG中一种独特的甲基化模式,这在人类癌症中还没有被描述过。这些发现可能会影响这些患者和家庭成员的诊断、治疗和进一步的基因检测。

Dodgshun, A.J., Fukuoka, K., Edwards, M. et al. Germline-driven replication repair-deficient high-grade gliomas exhibit unique hypomethylation patterns. Acta Neuropathol (2020).

来源:MedSci原创
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