综述|FcRn拮抗剂在IgG介导的神经免疫性疾病治疗中研究进展

摘 要 新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）通过与免疫球蛋G（immunoglobulin G，IgG）结合，延长其半衰期并促进再循环，是维持血清IgG稳态的重要受体。然而，致病性IgG的异常积累与多种神经免疫性疾病的发生密切相关。FcRn拮抗剂通过阻断FcRn与IgG的结合，可显著降低致病性IgG水平，从而有效地缓解相关疾病的临床症状。FcRn拮抗剂作为一种新兴的靶向治疗药物，展示了其治疗IgG介导的神经免疫性疾病的潜力。本文对FcRn拮抗剂的作用机制、种类和临床研究进展进行总结，以期为IgG介导的神经免疫性疾病的精准治疗提供新思路。未来的研究应重点关注药物的长期安全性、适应证拓展及个体化治疗策略，以进一步提升其临床应用价值。

关键词 新生儿Fc受体；FcRn拮抗剂；免疫球蛋白G；神经免疫疾病

IgG在多种神经免疫性疾病的发病过程中发挥着关键作用，包括重症肌无力（myasthenia gravis， MG）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy， CIDP）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders， NMOSD）、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG抗体相关疾病（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein IgG antibody-associated disease， MOGAD）、Guillain-Barré综合征（Guillain-Barré syndrome， GBS）及自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis， AE）等。随着对疾病发生机制的认识和单克隆抗体技术的发展，新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）拮抗剂逐步被引入神经免疫性疾病的治疗领域。研究^[1] 表明，FcRn拮抗剂可以通过与FcRn竞争性结合，加速IgG的降解与清除，降低致病抗体的浓度，从而发挥靶向治疗神经免疫性疾病的作用。本文就FcRn拮抗剂的作用机制、种类及其在IgG介导的神经免疫性疾病治疗领域的研究进展进行综述，为其在相关疾病的临床应用提供参考。

1 FcRn的结构与生理功能

FcRn 由FCGRT基因编码，位于人类19号染色体上，最初因其将IgG从母体转移至新生儿而得名^[2]。它是一种MHC I类相关受体，由重链（α链）与β2-微球蛋白非共价结合形成异源二聚体，能够与IgG的Fc区域结合^[3]。FcRn在多种细胞类型中表达，包括内皮细胞、上皮细胞以及骨髓系的造血细胞（如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞）^[2]。FcRn在维持IgG稳态中起着重要作用。其与IgG的结合是pH依赖的，在酸性环境（pH 6.0~6.5）中具有高亲和力，而在中性或碱性环境（pH 7.0~7.5）下几乎没有亲和力，这一过程称为FcRn介导的IgG再循环^[4]。通过这一机制，FcRn能防止IgG在细胞内被降解，并将其在接近中性pH的环境中转运至细胞外，从而维持血液中IgG的高浓度并延长其半衰期。

此外，FcRn还参与IgG免疫复合物（IgG-IC）的内化与转运，促进抗原呈递细胞的免疫反应并延长适应性免疫反应的激活。FcRn通过转胞吞作用刺激CD4⁺和CD8⁺ T细胞的活性，促进B细胞向浆细胞和记忆细胞分化，增强体液免疫^[5]。因此，破坏IgG与FcRn的结合，阻止IgG的回收，促进IgG-IC的清除，能有效减少IgG介导的免疫反应。

2 FcRn拮抗剂的作用机制及种类

2.1 FcRn拮抗剂的作用机制 FcRn拮抗剂主要包括人源化抗FcRn单克隆抗体和Fc片段衍生物，能够在酸性和中性环境下与FcRn高效结合，其亲和力明显高于野生型IgG^[6]。通过竞争性阻断FcRn与致病性IgG的结合，这些拮抗剂可以显著降低IgG水平，实现致病性IgG的快速清除。FcRn拮抗剂清除IgG的效果通常达到血浆置换清除IgG的70%～90%。相比之下，FcRn拮抗剂通过阻断FcRn与IgG的结合，间接促使IgG的降解与清除，且能够持续降低血清IgG水平，这使得FcRn拮抗剂在治疗IgG介导的神经免疫疾病时具有较大的优势。

研究^[7]表明，FcRn拮抗剂能够靶向减少所有IgG亚型的浓度，而对其他免疫球蛋白（如白蛋白、IgA、IgM）无显著影响，具有较高的特异性和安全性。除此以外，FcRn拮抗剂在清除IgG的同时对免疫系统其他成分的影响较小。在大多数情况下，对B细胞和浆细胞的功能没有显著影响，这意味着它不会对产生抗体的主要免疫细胞群体造成长时间的抑制或损伤^[8]。

FcRn 的拮抗作用以剂量依赖性方式将IgG的再循环从基线减少至少85%^[8]。FcRn拮抗剂通过剂量依赖性地清除致病性和非致病性IgG，从而有效改善由IgG介导的神经免疫性疾病症状。然而，这种广泛的IgG清除也带来了免疫系统抑制的潜在风险，包括感染风险的增加和免疫耐受性的变化。因此，在使用这些药物时，需要密切监控患者的免疫状况，适时调整治疗剂量和频率，以平衡疗效与不良反应之间的关系。

2.2 FcRn拮抗剂的种类 目前开发的FcRn拮抗剂包括艾加莫德（ARGX-113）、Rozanolixizumab、Nipocalimab（M281）、Batoclimab（RVT-1401）以及Orlianolimab（SYNT001）等（表1）。其中，艾加莫德已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个上市的FcRn拮抗剂，用于治疗抗乙酰胆碱受体抗体（AChR抗体）阳性的全身型重症肌无力（MG）患者，已在全球多个国家获得批准并投入使用，显著改善了gMG患者的肌无力症状。除MG外，FcRn拮抗剂在神经免疫疾病的研究主要集中于NMOSD、MOGAD、AE、CIDP、GBS等疾病（表2）。

Tab.1   Introduction to FcRn antagonists currently under development表1   目前开发的FcRn拮抗剂的简介

Tab.2   Advances in clinical studies of FcRn antagonists in IgG-mediated neuroimmune diseases other than myasthenia gravis表2   FcRn拮抗剂在除重症肌无力以外的其他IgG介导的神经免疫疾病的临床研究进展

注：GBS，Guillain-Barré综合征；CIDP，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病；MOGAD，抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG抗体相关疾病；抗LGI1脑炎，抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1脑炎；NMOSD，视神经脊髓炎谱系病。

3 FcRn拮抗剂的临床研究进展

3.1 艾加莫德 艾加莫德（ARGX-113）是一种基于人IgG1衍生的Fc片段修饰物，由227个氨基酸组成，通过MST-HN突变（Met252→Tyr252、Ser254→Thr254、Thr256→Glu256、His433→Lys433、Asn434→Phe434）增强了其与FcRn的亲和力，无论在中性还是酸性环境中，均能优先与FcRn结合^[9]。这种高亲和力使其能够有效竞争性阻断FcRn与致病性IgG的结合，促进致病性IgG的降解并减少其回收，从而降低血清中IgG水平。

艾加莫德是FDA批准的首个FcRn拮抗剂，已在临床中用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（MG）患者。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期试验中，62名健康志愿者接受单次或多次静脉输注艾加莫德。结果显示，所有IgG亚型水平显著下降，且下降幅度相似，同时IgA、IgD、IgE、IgM及白蛋白血清水平未见显著变化，验证了艾加莫德的IgG选择性耗竭特性^[9]。

在多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究中，共纳入167例年龄18~65岁的MG患者，接受静脉注射艾加莫德10 mg/kg或安慰剂，每周1次，连续4周为1个周期。研究的主要终点是在第1个治疗周期中MG-ADL应答（MG-ADL改善≥2分，持续≥4周）的比例。研究结果表明，在第28天，68%的抗AchR抗体阳性患者MG-ADL平均下降4.1分，77.8%的患者在第一个治疗周期结束后1周MG-ADL评分降低≥2分，首次注射后2周应答率为56%。此外，IgG水平最大下降61.3%，抗AChR抗体水平最大下降57.6%，并且在治疗后的第12周IgG水平恢复到基线水平，显示其耗竭效果具有可逆的。在每个治疗周期中，并没有观察到白蛋白水平的降低^[17]。在艾加莫德治疗期间，最常见的不良反应是呼吸道感染、头痛和尿路感染、腹泻、皮疹等，总体而言，大多数不良反应为轻度或中度。艾加莫德显著降低了总IgG水平，而不影响其他免疫球蛋白和白蛋白水平，体现出艾加莫德在gMG患者中具有良好的疗效和安全性，也显著改善了MG患者的临床症状和日常生活质量^[6]。

基于艾加莫德的Ⅲ期研究在MG患者中所显示的显著疗效，静脉注射艾加莫德成为第一个在全球多个国家批准的FcRn受体拮抗剂，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人gMG，并在日本用于治疗不限于AchR抗体阳性的gMG。

为了评估长期疗效和安全性，完成ADAPT试验的患者进入开放标签Ⅲ期ADAPT+ 研究。该研究计划持续3年，患者每周接受1次静脉输注艾加莫德10 mg/kg，连续4次为1个周期，在第一个周期之后，根据患者的临床评估情况再接受后续周期的治疗，且每个周期之间需要间隔≥7周^[18]。该项研究将在未来gMG患者的个体化治疗策略方面起到非常大的指导作用。

此外，艾加莫德在CIDP患者中也初步显示出良好的效果。在一项在双阶段研究中，322 例CIDP患者接受每周1次的艾加莫德皮下注射治疗，最长治疗时期为12周，旨在确定患者是否存在明确的临床改善。其中211例具有临床改善的患者进入随机、安慰剂、双盲阶段，旨在确定艾加莫德降低CIDP复发风险的程度^[19]，该项研究预计在2027年7月1日完成。艾加莫德在GBS中的疗效也正在验证中。一项随机、双盲、单中心的Ⅱ期研究预计于2024年启动，计划在2026年8月完成，结果将为GBS的治疗提供新的数据支持。

3.2 Rozanolixizumab Rozanolixizumab是一种人源化抗FcRn IgG4单克隆抗体，对FcRn受体具有高亲和力，通过阻断FcRn与IgG的结合，促进致病性IgG的清除。Rozanolixizumab是首个在美国获批用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体和抗MuSK抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）的药物。目前，该药物在欧盟和日本正处于监管审批阶段，用于治疗gMG患者。

在一项针对MG患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，受试者按1∶1∶1的比例随机分配至Rozanolixizumab 7 mg/kg组、10 mg/kg组和安慰剂组，每周皮下注射1次，持续6周，治疗后设8周观察期。主要疗效指标为第43天MG-ADL评分相对于基线的变化；次要疗效指标包括从基线到第43天的MGC、QMG及患者报告的MG症状量表（PRO）评分的变化。研究结果显示，与安慰剂组相比，Rozanolixizumab 7 mg/kg组和10 mg/kg组的MG-ADL评分分别下降3.370和3.403（均具有统计学意义）。首次注射后两周内，治疗应答率分别为49%和46%，首周期结束后1周MG-ADL评分下降≥2分的患者比例分别为72%和69%。次要结局指标也显示出显著改善，包括MGC、QMG及PRO评分的显著降低。IgG浓度在治疗后第8天迅速降低，并在第99天恢复至基线水平^[20]。Rozanolixizumab的安全性分析显示，该药物总体耐受性良好，常见不良反应包括头痛、腹泻、发热、恶心、关节痛、上呼吸道感染、肌痛、呕吐、高血压和尿路感染等，大多数为轻度或中度。未见严重过敏反应或过敏性休克发生，且皮下输注的耐受性较好^[20]。

此外，Rozanolixizumab治疗CIDP的Ⅱ期试验已经完成，结果尚未公布。治疗MOGAD的Ⅲ期试验正在进行中，预计将于2026年8月10日完成。一项治疗抗LGI1自身免疫性脑炎的Ⅱ期实验也正在进行中，预计将于2025年2月14日完成。

3.3 Nipocalimab Nipocalimab（M281）是一种全人源、糖基化的IgG1单克隆抗体，能够高亲和力阻断新生儿Fc受体（FcRn）。在非临床研究及健康志愿者的Ⅰ期研究中，Nipocalimab已被证明可有效抑制人离体胎盘模型中的IgG转移，展现出其对IgG的靶向清除能力^[21]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究评估了Nipocalimab在全身型重症肌无力（gMG）患者中的安全性和疗效。主要终点是药物安全性和疗效，次要终点包括MG-ADL评分和血清总IgG水平变化。该药的给药方式为静脉滴注，根据剂量的不同将治疗组分为30 mg/kg，每4周1次（Q4W），60 mg/kg，每2周1次（Q2W），60 mg/kg，单次剂量，对照组则为每2周给1次的安慰剂。研究结果显示，在第29天，30 mg/kg Q4W组MG-ADL应答率46.2%， MG-ADL下降2.9分；60 mg/kg Q2W组的应答率64.3%，MD-ADL下降3.1分。此外，血清总IgG水平和抗 AChR 抗体滴度呈剂量依赖性降低，观察到的IgG 水平最大降幅分别为72% （30 mg/kg Q4W组）、80% （60 mg/kg 单剂量组） 和 83% （60 mg/kg Q2W组）。值得注意的是，IgM、IgA 和 IgE 未见显著变化。在Ⅱ期研究中，Nipocalimab总体耐受性良好，常见不良反应包括腹泻、头痛和鼻咽炎（各占11.1%），均为轻度或中度，无严重不良反应发生^[22]。

基于Ⅱ期研究安全性和疗效数据，Nipocalimab治疗gMG 的Ⅲ期验证性研究正在积极开展，旨在评估成人gMG的有效性和安全性，预计将于2026年完成^[23]。同时，相关开放标签的长期扩展研究也正在同步进行，旨在探索Nipocalimab的长期应用潜力及个体化治疗策。

3.4 Batoclimab Batoclimab（ RVT-1401/HL161）是一种全人源IgG1单克隆抗体，通过阻断新生儿Fc受体（FcRn）与IgG的结合，降低致病性IgG水平，展现出治疗IgG介导的神经免疫疾病的潜力。作为首个在中国gMG人群中被验证有效且安全的FcRn拮抗剂，Batoclimab在重症肌无力（MG）及神经脊髓炎谱系病（NMOSD）等疾病中的临床应用逐步拓展。

一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期研究评估了皮下注射Batoclimab在中国MG患者中的安全性和疗效。研究共纳入30名患者，分为680 mg组、340 mg组和安慰剂组，每周给药一次，持续6周。结果显示，与安慰剂组相比，Batoclimab 340 mg和680 mg组的MG-ADL评分分别下降4.4分和4.7分，平均IgG水平分别降低57%和74%^[24]。此外，Batoclimab治疗组在QMG评分、MGC评分及MG-QoL15r评分方面均显著改善。不良反应主要为轻度，包括高胆固醇血症、低蛋白血症、低钠血症、尿路感染和注射部位反应等^[25]。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究由中国27家医院参与，共纳入132例gMG患者，其中131例为AChR/MuSK抗体阳性。患者分Batoclimab治疗组（680 mg皮下注射，每周1次，连续6周为1周期）和安慰剂组。在第43天，Batoclimab组的MG-ADL持续改善率（定义为ADL评分较基线下降≥2分且持续4周的比例）为58.2%，显著高于安慰剂组的31.3%。此外，MG- QMG持续改善率（定义为QMG评分较基线下降≥3分且连续持续4周的比例）为64.2%，显著高于安慰剂组的40.6%。达到疾病最小状态（MMSE，ADL=0或1分）的比例为25.4%，而安慰剂组仅有4.7%^[26]。因此，Batoclimab成为首个在中国gMG人群中被证实有效且安全的FcRn拮抗剂。

Batoclimab在NMOSD患者的一项开放标签、剂量递增的Ⅰb期研究已经完成。该研究旨在评估Batoclimab与大剂量甲泼尼龙冲击（IVMP）联合治疗NMOSD急性发作患者的安全性和有效性，研究的主要终点是药物安全性、耐受性，次要终点是药效学和疗效。共纳入9例NMOSD患者，其中340和680 mg组分别为2例和7例，均接受3 d的1000 mg激素冲击治疗后逐渐减量，再分别接受Batoclimab治疗，总疗程为4周，随访到27周。研究结果表明，在680 mg组中，IgG水平在首次给药后1周下降52.4%，第22天最大下降79.8%。在7例AQP4-IgG阳性患者中，6例治疗后血清AQP4-IgG转阴，同时扩展残疾状态量表（EDSS）评分从基线的4.0±1.0显著降低至第4周的2.7±0.6（下降1.3±0.4）^[27]。该项研究初步证明Batoclimab在NMOSD急性发作患者中的潜在疗效，但仍需要进一步随机对照试验。

3.5 Orlianolimab Orlianolimab（SYNT001/ALXN1830）是一种人源化IgG4 单克隆抗体，通过高亲和力阻断FcRn与IgG的结合，降低血清中致病性IgG水平，展现出治疗IgG介导神经免疫疾病的潜在应用价值。在Ⅰa期实验中，Orlianolimab在非人灵长类动物及健康人群中显示出良好的耐受性。单次静脉注射30 mg/kg后，总IgG水平及IgG1，IgG2和IgG4亚型均下降约40%~50%，而IgG3的下降幅度更显著，高达70%。这些数据表明，Orlianolimab对IgG水平具有选择性调节作用，尤其对IgG3的耗竭效果较强^[28]。在Ⅰa期实验中，Orlianolimab的不良反应是主要为头痛，未见严重不良反应事件报道。目前，Orlianolimab在gMG患者的Ⅱ期研究已暂停，该项目正处于进一步评估阶段，后续研究方向尚待明确。

4 总结与展望

FcRn拮抗剂作为治疗IgG介导性神经免疫性疾病的新兴靶向疗法，展现了显著的特异性和疗效优势。与传统治疗方法相比，FcRn拮抗剂通过高效清除IgG而不影响其他免疫球蛋白水平，降低了药物相关不良反应的风险，为患者提供了更为安全的治疗选择。艾加莫德的成功应用进一步证明了这一疗法的临床可行性，并为未来开发更精准、高效的治疗方案奠定了基础。尽管如此，FcRn拮抗剂仍面临一些挑战。一方面，其长期使用的安全性及耐受性尚需进一步验证；另一方面，不同适应证的治疗效果及个体化用药策略也有待深入研究。此外，在结合传统治疗手段（如免疫抑制剂）和开发多靶点联合治疗方面（如补体抑制剂、直接和间接B细胞耗竭剂以及CAR-T细胞疗法），FcRn拮抗剂也具有广阔的探索空间。未来研究应关注以下几个方面：评估FcRn拮抗剂在治疗不同IgG亚型介导的神经免疫疾病中的广泛适用性；优化药物的治疗方案，包括剂量、给药频率和周期间隔的个体化调整；探索FcRn拮抗剂与其他靶向药物的联合应用，以提高疗效并减少耐药风险。通过持续深入的基础与临床研究，FcRn拮抗剂有望成为神经免疫疾病治疗领域的重要突破点，为患者提供更有效的治疗手段，并进一步改善其生活质量。

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