糖皮质激素(GC)耐药性仍然是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床挑战,对GC的反应性是预后的可靠指标。为了明确GC耐药性通路,Roderic等在鼠急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞中进行了基于生存的全基因组shRNA筛选。
最终鉴定出了干扰cAMP信号传导,并且在GC耐药性或复发的ALL患者中表达下调的基因(在复发白血病患者中表达下调的基因有272个,在GC耐药性患者样本中表达显著下调的基因有369个)。
无论是在体内还是体外,沉默cAMP激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(α刺激Gnas基因)均可干扰GC诱导性基因表达,导致地塞米松耐药。研究人员证实cAMP信号传导与地塞米松具有协同作用,可增加GC耐药性人T-ALL细胞的死亡。此外,研究人员还发现前列腺素E受体4在T-ALL样本中表达,并证明了前列腺素E2(PGE2)可增加胞内cAMP,强化GC诱导的基因表达,使人T-ALL样本对地塞米松敏感。
本研究结果提示,PGE2是使复发性儿童T-ALL对GC再敏感的靶标。
原始出处:
Justine Elizabeth Roderick,et al. Prostaglandin E2 stimulates cAMP signaling and re-sensitizes human leukemia cells to glucocorticoid-induced cell death. Blood. August 5,2020.