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PNAS:压力为什么会诱发心梗?科学家发现,压力可能会给体内炎症相关基因松绑,促进炎症,损害心脏

Tags: 心梗   压力   蛋白      作者:奇点糕 更新:2019-05-31

在生活中,我们都会承受来自各方面的压力,导致身心俱疲。

而压力对人的影响不止限于精神层面,更会切切实实地反应到身体上。例如,2018年,有研究者对22万人随访近5年,发现心理压力与血管疾病风险增加30%以上有关,而血管疾病正是人类的第一大杀手!

不过,我们并不清楚压力到底是如何引起心血管疾病的。

最近,德国科学家经过多年研究,终于在人体中揭示了压力导致心血管疾病的分子机制。他们证实,由压力增加导致的基因组甲基化变化,会上调一个基因的表达,进而会增强外周血中的炎症反应,增加心血管疾病风险,尤其是急性心肌梗塞(AMI)风险。

并且,他们还发现,抑制该基因,能减弱炎症相关反应,或可阻断压力造成的心血管损伤。这个研究具有重要意义,因为对很多人来说,压力是无法避免的,因此,减轻压力造成的伤害就变得尤为重要了。相关论文发表在著名学术期刊PNAS上,论文的通讯作者是Elisabeth B. Binder,第一作者是Anthony S. Zannas。


Elisabeth B. Binder教授(图片来自mpg.de)

人们对压力损害健康的研究由来已久。

其中最典型就是,有过心理创伤的儿童更容易患重度抑郁症,并损伤心血管功能,而这种损伤与衰老引起的损伤如出一辙。

后来,又有人发现,衰老和压力导致的心血管损伤,都与外周炎症有关。炎症会促进动脉粥样硬化,增加血栓形成的风险。


炎症导致血栓

不过,对于衰老或压力导致炎症的机制,人们并不清楚。理论上,压力要引起炎症反应,需激活炎症相关基因的表达。

之前人们已经发现,压力对基因的影响,主要是通过糖皮质激素来介导的。糖皮质激素是一种应激激素,在焦虑、应激等压力情况下,分泌会增加。因此,一个受糖皮质激素调节的炎性基因,或许就是破解压力导致心血管疾病机制的关键。而这个基因可能还和衰老有关。

这时,有一个基因映入了Binder教授的眼帘——FKBP5。

FKBP5基因是一个免疫调节因子,会激活一些免疫信号通路。在压力或糖皮质激素的刺激下,表达会上调。并且,随着衰老的进程,其在大脑中的表达会上升。此外,该基因的过表达还与一些免疫相关的疾病有关[5]。

所有这些证据都表明,FKBP5基因很可能就是Binder教授要寻找的目标。


糖皮质激素的作用(图片来自wustl.edu)

因为糖皮质激素在人体中发挥作用的一个重要方式,是调节基因的甲基化状态。而甲基化是基因的开关,能够控制基因的表达。因此,Binder教授团队推测,压力对FKBP5基因的影响,可能是通过调节其甲基化实现的。

于是,他的团队在某数据库中,检索了不同年龄的人的免疫细胞中FKBP5基因的甲基化组数据。他们发现,在不同人群中,随着年龄的增长,他们的免疫细胞FKBP5基因的甲基化都是下降的。


衰老会导致FKBP5基因甲基化下降

另一个问题是,这个基因的甲基化是否会受到心理压力的影响?

抑郁症患者往往有更大的心理压力。因此,研究人员检测了抑郁症患者免疫细胞中FKBP5基因的甲基化情况。他们发现,相比同龄人,抑郁症患者的FKBP5基因甲基化水平更低。

此外,他们通过免疫细胞的体外培养也证实,随着细胞传代的进行,FKBP5基因的甲基化会持续丢失。而用糖皮质激素刺激细胞,会加速该基因的去甲基化。

这些证据都表明,衰老或压力都会导致FKBP5基因的甲基化水平下降。那么,FKBP5基因的甲基化下降究竟会有什么影响呢?

研究人员检测发现,去甲基化的FKBP5基因表达会上升。也就是说,甲基化是束缚这个基因表达的绳索,在衰老或压力的作用下,这个绳索松开了。


抑郁症程度加深与FKBP5基因表达升高有关

而当FKBP5基因的表达上调后,会增强NF-κB信号通路,上调众多炎症相关基因的表达,使白细胞数量增加,白介素等炎性因子上升。而且,NF-κB信号通路的增强,反过来又会促进FKBP5基因甲基化的下降,形成了一个相互促进的循环。

这些都大幅增强了外周血细胞的炎症反应。就如我们上文所说,炎症反应的增强,会促进血栓的形成,增加心血管疾病的风险。


压力导致心血管疾病的完整机制

这个结论同样也得到了流行病学证据的支持。研究人员在一个心肌梗塞队列中发现,有急性心肌梗塞史的人,FKBP5基因甲基化水平更低。


急性心肌梗塞患者的FKBP5甲基化水平更低

这个实验从各个方面都证实,压力会通过糖皮质激素进行传导,经FKBP5甲基化下降——NF-κB激活——炎症反应增强,这条途径增强人的心血管疾病风险,尤其是急性心肌梗塞风险。

既然发现了FKBP5的高表达会导致这些致命的疾病,那抑制该基因的表达是否能阻止风险的传递呢?

研究人员通过Crispr/Cas9技术敲除了免疫细胞中的FKBP5基因,或者用抑制剂抑制FKBP5蛋白,均发现免疫细胞对糖皮质激素的响应减弱,NF-κB信号通路减弱,而细胞本身的免疫功能却不受受影响。

这表明,FKBP5基因,或许是我们减轻或消除压力引起的心血管疾病风险的绝佳靶点。当然,作者也表示,这需要更多体内试验的验证。

原始出处:Anthony S. Zannas et al. Epigenetic upregulation of FKBP5 by aging and stress contributes to NF-κB–driven inflammation and cardiovascular risk. PNAS. 2019

来源:奇点网
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