Cidea是乳腺上皮细胞分泌乳汁的关键基因

 1月15日，来自清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心和新加坡国立大学的研究人员联合在国际权威期刊《自然医学》（Nature medicine）上发表了题为“Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland secretion of milk lipids”的研究论文，对于乳腺脂类分泌的分子机制，以及脂类代谢对于新生儿发育和存活的作用，进行了系统深入的研究。

领导这一研究的是清华大学生命科学学院教授、清华-北大生命科学联合中心研究员李蓬。现任清华大学生命科学学院副院长、973蛋白质计划首席科学家。其主要从事细胞程序死亡机制及代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化等的分子机制研究。曾在Cell、Nature、Nature cell biology等国际顶尖杂志上发表二十多篇有影响力的文章，其中发表在Cell上关于细胞死亡的研究论文被引用近3000次，被选为该领域最有影响力的论文之一。

哺乳，作为哺乳类动物的重要特征之一，是一个高度保守的生理过程：母代通过分泌乳汁向子代提供营养，从而保证子代的正常发育与存活。脂类是乳汁中的重要成分，不仅提供了子代生长代谢所需要的能量，其中一些必需脂肪酸及其衍生物还可以作为信号分子，调节子代的发育过程。根据世界卫生组织（WHO）报道，全世界大概有5%的哺乳期妇女有不同程度的哺乳缺陷，并且这些哺乳缺陷显著影响了新生儿的存活率，以及婴儿早期的智力发育。因此，这一过程的分子机制研究，对于了解哺乳缺陷的致病机理有重大意义，也有助于进一步研究脂类代谢对于新生儿发育和存活的影响，能够指导新生婴儿的哺育,具有重要的营养，健康和医疗应用前景。

Cidea 蛋白是CIDE (cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成员之一。李蓬研究组长期从事代谢性疾病如肥胖的发生发展机制以及脂代谢的分子机制研究。她们之前的研究发现，Cidea在成年小鼠的褐色脂肪组织中表达，能够调节机体的脂代谢以及肥胖的发生。

在这篇文章中，研究人员在对Cidea基因敲除小鼠进行长期的表型观察分析中发现，母体的Cidea 基因缺失会导致子代在出生3至4天内死亡。进一步研究发现，Cidea在怀孕和哺乳期的乳腺组织中高表达，Cidea基因缺陷会导致乳汁中脂类含量严重下降。对于野生型和Cidea 基因缺失小鼠的乳腺组织进行基因表达分析时发现，Cidea 基因缺失小鼠的乳腺组织中xanthine oxidoreductase （XOR）的表达明显下降。XOR 是乳汁脂类分泌所必须的一个因子。与之相一致的是，在乳腺上皮细胞中过表达Cidea 也会诱导XOR 表达增加，进而增加脂类分泌。尽管之前的研究表明Cidea主要存在于脂滴表面，他们出乎意料地发现在乳腺上皮细胞中，部分Cidea可以定位于细胞核中，与转录因子C/EBPβ 相互作用。最后 , 他们发现，Cidea 可以通过增加C/EBPβ 和XOR 启动子的相互作用，增加XOR 启动子区域的乙酰化水平，使得HDAC1 从XOR 启动子区域解离。因此，Cidea 可以作为C/EBPβ 的转录激活子，在乳腺组织中调控脂类的分泌,进而影响子代的存活。

上述研究成果阐明了乳腺上皮细胞脂类分泌的新机制，揭示了Cidea的新功能，为脂代谢、哺乳缺陷的致病机理，新生儿健康和存活等领域的研究奠定了理论基础。

原文摘要：

Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland secretion of milk lipids

Adequate lipid secretion by mammary glands during lactation is essential for the survival of mammalian offspring. However, the mechanism governing this process is poorly understood. Here we show that Cidea is expressed at high levels in lactating mammary glands and its deficiency leads to premature pup death as a result of severely reduced milk lipids. Furthermore, the expression of xanthine oxidoreductase (XOR), an essential factor for milk lipid secretion, is markedly lower in Cidea-deficient mammary glands. Conversely, ectopic Cidea expression induces the expression of XOR and enhances lipid secretion in vivo. Unexpectedly, as Cidea has heretofore been thought of as a cytoplasmic protein, we detected it in the nucleus and found it to physically interact with transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein β (C/EBPβ) in mammary epithelial cells. We also observed that Cidea induces XOR expression by promoting the association of C/EBPβ onto, and the dissociation of HDAC1 from, the promoter of the Xdh gene encoding XOR. Finally, we found that Fsp27, another CIDE family protein, is detected in the nucleus and interacts with C/EBPβ to regulate expression of a subset of C/EBPβ downstream genes in adipocytes. Thus, Cidea acts as a previously unknown transcriptional coactivator of C/EBPβ in mammary glands to control lipid secretion and pup survival.

作者简介：

李蓬

博士，教授，原生物科学与技术系副主任，取消建制后，现任生命科学学院副院长。长江特聘教授，教育部***创新团队负责人国务院特殊津贴专家，973蛋白质计划首席科学家，国家杰出青年基金获得者现任清华大学生命科学学院副院长，生物化学与分子生物学研究所所长，北京生物化学和分子生物学会副理事长

研究兴趣、领域
代谢性疾病如肥胖症，糖尿病，动脉粥样硬化等的发生和发展机制，主要研究脂肪细胞和肝细胞中的脂肪积累，分泌及分解的分子机制以及与胰岛素敏感性的关系。在细胞水平上研究线粒体的功能，脂滴的形成，融合及与内质网的关系。