Stroke：中性粒细胞升高和ICAS增加卒中复发风险

Tags: 中性粒细胞颅内动脉狭窄卒中复发作者：首都医科大学附属北京天坛医院朱碧宏王伊龙王拥军更新：2018-09-18

我国及世界范围内的卒中相关流行病学数据均表明短暂性脑缺血发作（TIA）与轻型卒中的发病率逐年上升，对于这样一个庞大患者群体，如何避免其进展为更为严重的致残性卒中，从而减轻整个家庭乃至国家的负担是一个艰巨难题。

《卒中》（Stroke）杂志9月刊发表了一项由首都医科大学附属北京天坛医院神经内科王拥军教授、王伊龙教授研究团队开展的中国原创研究，探讨了轻型缺血性卒中或TIA患者合并较高中性粒细胞水平和颅内动脉狭窄（ICAS）与卒中复发的关系。小循整理了研究的主要内容，并邀请研究团队，为大家讲述研究的临床意义以及科研背后的故事。

研究简介

本研究是CHANCE研究亚组分析，评价了轻型缺血性卒中或TIA患者合并较高中性粒细胞水平和ICAS与卒中复发的关系。研究人员回顾了来自CHANCE试验的数据，根据中性粒细胞计数和ICAS状态的二分法将患者分为4组。主要结局为卒中复发（缺血性或出血性），次要结果包括新发的复合血管事件（卒中、心肌梗死或心血管死亡）和缺血性卒中。安全性结局为90天时出血。研究人员通过Cox回归模型分析伴有和不伴有ICAS的中性粒细胞计数与任何结局风险之间的关联。

在亚组分析纳入的1034例患者中，91例患者发生了复发性卒中，93例发生联合终点事件，21例出血事件（均非出血性卒中事件）。与不伴有ICAS的较低中性粒细胞水平个体相比，伴有ICAS且较高中性粒细胞水平的个体卒中复发[校正后危险比为2.26，95%置信区间（CI）为1.19~4.31，P=0.01]和复合结局（校正后危险比为1.98，95%CI为1.06~3.67，P=0.03）的风险显著增加。但是，没有安全性问题。

由此可见，同时存在较高的中性粒细胞水平和ICAS与卒中复发风险增加相关，并且在已经患有轻微缺血性卒中或高风险短暂性脑缺血发作的患者中与复合不良结局事件相关。

提出科学问题

一般来说，脑血管病的临床过程呈阶梯式发展，正常人群经过脑血管事件打击可形成非致残或致残性脑血管病，严重者可导致死亡事件。由于致残性脑血管病发生时症状重，既往的研究及诊疗虽然取得一定突破，但即使早期积极治疗，仍大约有50%以上的患者死亡或严重残疾，治疗效果令临床医生非常沮丧。因而，非致残性脑血管病研究近几年成为热点话题，并且令我们无法忽略的是，此类患者中有近1/5卒中复发而导致严重残疾。

轻型卒中与TIA有相似的流行病学特征，表现为早期卒中复发风险高，其短期内发生致残性卒中的风险明显高于正常人群。世界范围内及我国国内的卒中相关流行病学数据均表明，非致残缺血性脑血管事件在全部缺血性脑血管病中的比例明显上升。国际方面，丹麦奥尔胡斯研究发现，在全部缺血性脑血管病事件中，TIA和轻型卒中的比例高达30.4%和35.1%，指出轻型卒中和TIA已经成为最常见的缺血性脑血管病类型。在我国，两次国家卒中登记的结果也显示，TIA与轻型卒中的发病情况呈上升趋势。

对于这样一个高危患者群体，如何避免其进展为更为严重的致残性卒中，是患者家庭、临床医生、专业学会和国家政府面临的现实问题和艰巨课题。

运用前期研究数据，挖掘创新点

早评估，早分层管理，筛选出其中易加重或复发人群，减少致死性、致残性卒中的发生非常重要。其中高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）尤其值得重视及深入研究。目前学术界认为存在下列情况之一者，视为HR-NICE：①发病时间小于24 h的高危TIA（ABCD2≥4分）和轻型卒中；②急性多发性脑梗死；③颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄≥50%。

针对HR-NICE的临床研究除了2013年在中国人群的CHANCE取得双联抗血小板治疗的阳性结果外，同样发表在2018年《新英格兰医学杂志》的欧美人群POINT研究也证实了类似的结论。但既往很多文献表明，炎症影响卒中的预后，当前各种炎症指标在脑血管病领域的相关研究正在广泛开展。

本研究设计巧妙之处是在CHANCE研究中筛选了上述①、③类人群进行研究。在已经证实的ICAS是卒中的危险因素多种高级别文献证据支撑下，兼顾当前炎症热点，利用简单实用的炎症指标，得出阳性结果。

在CHANCE的5170例患者中，本研究首先排除合并肺部感染、尿路感染等感染性疾病患者；再排除中性粒细胞、头颅影像学资料不全的患者；一共1034例患者纳入本项研究。然后两位临床医师中心化互盲解读头颅磁共振血管成像（MRA）影像，重点分析ICAS存在与否及存在部位，不一致的判读结果由独立第三方判定，保障了研究的质量。本研究根据中性粒细胞计数二分类（取中位数4.3×109/L为截断值）和ICAS存在与否状态，将患者分为4组，分别是低中性粒细胞水平不伴ICAS的组、高中性粒细胞水平不伴ICAS组、低中性粒细胞水平伴ICAS组、高中性粒细胞水平伴ICAS组。主要结果、次要结果、安全结果详见研究简介。

同时，进一步对ICAS区分单发和多发后发现，卒中复发风险在各组间呈现梯度改变，高中性粒细胞水平合并多发ICAS人群卒中复发风险进一步增加（风险比为2.65，95%置信区间1.28~5.48，P=0.009），然而，出血事件在各组间无显著性差异。

临床启示与意义

研究提示轻型缺血性卒中或高风险TIA人群中，同时存在高中性粒细胞水平和ICAS（特别是多发ICAS）与卒中复发和联合终点事件风险增加有关。近几年其他CHANCE亚组相继证实了中性粒细胞和ICAS对卒中预后的影响后，我们进一步发现叠加临床常见炎症指标和颅内动脉状态在指导轻型卒中和TIA患者预后中意义重大。

尽管既往在脑血管病领域的抗炎治疗尚未取得成功，缺血性脑血管病患者能否从抗炎治疗中获益仍不明确，但有学者认为人群和靶点的选择至关重要。去年《新英格兰医学杂志》发表的针对心肌梗死患者抗炎治疗（应用白介素-1β拮抗剂卡纳单抗）取得了不错疗效的报道给了神经科领域莫大的鼓励，提供了广阔的潜在抗炎治疗的前景。

当前医学已经进入了精准医学年代，病患的个体化特质更需特别重视。该研究为临床上更加精准、合理地评估小卒中和TIA患者预后提供了重要参考依据。与此同时，此次研究为今后伴有ICAS的小卒中和TIA患者的后续诊疗提供潜在抗炎靶点，是我国脑血管病精准医学研究的又一进展。

（本研究获得国家科技部“十二五”国家重大新药创制平台、科技支撑计划、国家自然科学基金、北京市科委等项目的资助。）

原始出处：

Bihong Zhu, Huihui Liu , Yuesong Pan, et al. Elevated Neutrophil and Presence of Intracranial Artery Stenosis Increase the Risk of Recurrent Stroke. Stroke. Sep 2018.

来源：中国医学论坛报今日循环

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