Ann Rheum Dis：CD19-CAR T细胞治疗能否在自体免疫疾病患者体内实现深度的B细胞清除?

自体免疫疾病（AID）通过免疫耐受的破坏导致B细胞异常激活，产生自体抗体并引发多器官损伤。传统B细胞消耗疗法如利妥昔单抗（RTX）虽能有效减少外周血B细胞，但对组织中的B细胞清除效果有限。因此，CD19-CAR T细胞疗法作为一种新兴治疗方式，被认为有潜力深度清除组织中的B细胞，从而在AID患者中实现长期的无药缓解。本研究旨在通过淋巴结和非淋巴组织活检，验证CD19-CAR T细胞治疗是否能在人体内实现深度的B细胞清除。

本研究对接受CD19-CAR T细胞治疗的8例AID患者和5例接受RTX治疗的AID患者进行了分析。所有CD19-CAR T细胞治疗组患者均在治疗前后接受了腹股沟淋巴结活检，其中3名患者还进行了非淋巴组织活检（包括结肠、肾脏和胆囊）。对活检样本进行传统组织学和免疫组织化学染色，评估B细胞、滤泡树突细胞（FDCs）、T细胞和巨噬细胞的数量及淋巴结结构的变化。结果与RTX治疗后B细胞已在外周血中消失的患者进行了对比，以评估两种治疗方法对组织中B细胞清除的效果。

在CD19-CAR T细胞治疗的8例AID患者中，5例进行了治疗前后腹股沟淋巴结的连续活检分析。结果显示，治疗后淋巴结中CD19+和CD20+ B细胞完全被清除，其密度从治疗前的中位值656细胞/mm²和1159细胞/mm²分别降至治疗后的0细胞/mm²。而接受RTX治疗的5例患者中，尽管外周血B细胞已被完全清除，但淋巴结中的B细胞仍然存在，治疗后CD19+和CD20+ B细胞的密度中位值分别为196细胞/mm²和1443细胞/mm²，表明RTX治疗并未能有效清除组织中的B细胞。

在淋巴结的结构方面，CD19-CAR T细胞治疗后，滤泡树突细胞（FDCs）和滤泡辅助T细胞（TFH）几乎完全消失，而RTX治疗后这些结构仍然存在。具体来说，在接受RTX治疗的患者中，FDC网络、TFH细胞以及生发中心B细胞的增殖率保持完整或仅略有减少（生发中心B细胞增殖率 >90%），表现为滤泡结构的完整性得分中位数为10。然而，在CD19-CAR T细胞治疗后，滤泡结构完全崩解，FDC网络和TFH细胞消失，生发中心增殖率显著降低，结构完整性得分中位数为0。这些结果表明CD19-CAR T细胞治疗不仅清除了B细胞，还导致了淋巴结结构的彻底重塑。

此外，在3例CD19-CAR T细胞治疗的患者中，还对非淋巴组织（包括结肠、肾脏和胆囊）进行了分析。这些样本显示出完全缺乏B细胞，与淋巴组织的结果一致。这些组织中的T细胞和巨噬细胞仍然存在，进一步证明了CD19-CAR T细胞治疗的特异性B细胞清除效应。

外周血和淋巴结在CD19-CAR T细胞治疗中的变化（(Α) 对接受CD19-CAR T细胞治疗的患者（n=5）在治疗前（pre-CAR）和治疗后（post-CAR），以及接受RTX治疗（post-RTX）的患者（n=5）的外周血中CD19+ B细胞、IgG和IgM水平的定量分析）

本研究证明了CD19-CAR T细胞治疗可以在AID患者的淋巴组织和非淋巴组织中实现深度的B细胞清除，这是传统抗体疗法无法达到的。通过组织分析，本研究揭示了CD19-CAR T细胞治疗的独特生物学效应，并为未来B细胞靶向疗法在AID治疗中的应用提供了重要的参考依据。

原始出处：

CD19-CAR T-cell therapy induces deep tissue depletion of B cells. Ann Rheum Dis. 2024 Aug 17:ard-2024-226142. doi: 10.1136/ard-2024-226142. Epub ahead of print. PMID: 39153835.