Cell：溶瘤病毒联合PD-1/L1抗体，更佳拍档或是打破瓶颈的法宝丨医麦新观察

Tags: 溶瘤病毒 PD-1/L1抗体作者：陈婉仪更新：2018-09-30

溶瘤病毒是指一大类能选择性裂解癌细胞的病毒，它能诱导多种抗肿瘤机制，一方面可以感染肿瘤细胞并引起肿瘤细胞裂解，另一方面裂解过程中释放的相关分子还能激发诱导先天性和适应性免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余肿瘤细胞，这使得溶瘤病毒明显不同于许多其他仅针对一种或几种免疫抑制途径的免疫疗法。此外，许多溶瘤病毒还可以容纳治疗性转基因的插入（称为“武装”的处理），增强抗肿瘤功效。

溶瘤病毒疗法具有巨大的潜力，但它作为单一疗法可以实现的目标是有限的。因此，科学家也在努力寻找可以进一步增强溶瘤病毒抗肿瘤功效的合理联合疗法。

溶瘤病毒联合PD-1/L1抗体

虽然溶瘤病毒能有效促进抗肿瘤免疫，但有一个问题是，这种炎症反应的增强常常导致PD-1/L1在肿瘤微环境的上调，减弱宿主抗肿瘤反应。Transgene公司在今年的ASCO大会上就指出，溶瘤病毒Pexa-Vec能诱导PD-1/L1途径的表达增强。

有人认为，这可能是溶瘤作用的抗性机制。由于PD-1/L1抑制剂可以抑制肿瘤细胞中表达的PD-1/L1，从而解除免疫抑制，因此溶瘤病毒与PD-1/L1抑制剂的联合是似乎是理所当然，并且极具吸引力的。

此外，溶瘤病毒疗法的风险在于剂量控制。太少病毒安全但可能无效，太多病毒会引起很强的免疫反应，具有致死的风险。如果使用PD-1/L1抑制剂，那无疑能增强抗肿瘤反应，并且联合疗法能降低两者的剂量提高安全性。

PD-1/L1抗体面临瓶颈

溶瘤病毒联合PD-1/L1抗体的策略除了对溶瘤病毒具有极大的潜在益处外，对于PD-1/L1抑制剂来说，也是突破瓶颈的制胜法宝。

纵观目前已经上市的PD-1/L1抑制剂，屡屡碰壁：Tecentriq治疗膀胱癌3期临床失败，Bavencio治疗胃癌3期临床失败，Opdivo治疗胶质母细胞瘤3期临床失败。

针对大多数的癌种，临床研究显示，单药使用PD-1/L1抑制剂的客观缓解率ORR（肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例）只有大概20%-40%。除经典型霍奇金淋巴瘤例，单药使用PD-1抑制剂的ORR可高达80%。

纵观国内，在上个星期的CSCO大会上，国内走在最前面的PD-1/L1抑制剂研发商交出了早期的成绩单，知名药企如百济神州、恒瑞医药、信达生物等。

单药治疗数据显示，除了霍奇金淋巴瘤，PD-1/L1抑制剂针对其它癌种的ORR均在15%-30%之间。

目前，PD-1/L1抑制剂在部分患者中响应率不佳的原因有很多，已经发现，其对肿瘤微环境中免疫细胞多的“热肿瘤”有非常好的效果，而对免疫细胞少的“冷肿瘤”无效。

由于PD-1/L1抑制剂是通过影响不同类型的T细胞从而来启动抗癌免疫攻击，如果肿瘤内本来就没有什么T细胞，那么这些抑制剂也不会有很好的治疗效果。

而溶瘤病毒能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤，改变肿瘤微环境，使“冷”肿瘤变“热”。因此，互取所需，两者也成为了免疫疗法中炽手可热的最佳拍档。

临床数据说话

过往传统治疗手段，如化疗等，由于治疗手段不够精准，对正常细胞也有极大的毒性，给患者带来的极大身心痛苦。

PD-1/L1抑制剂无疑是新时代肿瘤精准治疗的重要产物，而溶瘤病毒则是现在冉冉升起的新星。两者的联合正在使推动肿瘤治疗向精准化的方向发展，值得注意的是，目前这类联合疗法已在临床试验中彰显出强大的治疗潜力。

FDA批准的首个也是唯一一个溶瘤病毒产品是安进公司的单纯疱疹病毒T-Vec，针对首次手术后复发的黑色素瘤患者。

去年，顶尖学术杂志《cell》报道了一项1b期临床研究，21例晚期黑色素瘤患者接受T-Vec与PD-1抗体Keytruda联合治疗。中位随访18.6个月的时间内，患者耐受良好，没有发生剂量限制性毒性。

令人振奋的是，客观缓解率（ORR）达到62％，完全缓解率（CR）为33%（所有肿瘤负荷消失并持续4周以上），对比单药Keytruda治疗黑色素瘤的ORR（通常约为35%-40%）要高得多！

陆陆续续地，越来越多的溶瘤病毒公司都进行了这方面的探索。

2018年9月，加拿大溶瘤病毒公司Oncolytics Biotech宣布将罗氏PD-L1抗体Tecentriq 纳入溶瘤病毒pelareorep（REOLYSIN？）的临床开发计划。

7月，从梅奥诊所分拆出来的Vyriad宣布与默克/辉瑞合作，在一项1期临床研究中评估溶瘤病毒Voyager-V1联合PD-L1抗体Bavencio治疗转移性结直肠癌的安全性与有效性。

展望

溶瘤病毒疗法可能是继肿瘤免疫疗法和细胞疗法之后的另一个肿瘤研究热点，有的具有创新机制、有的武装了强大的转基因，对比从前，疗效都得到了极大的改善。但无可避免地，与其他疗法一样，也存在瓶颈。

很庆幸的是，在目前溶瘤病毒还没有得到广泛应用的时候，我们已经看到了这一点，并且有了颇为具体的解决方案。至少从当前的形势来看，溶瘤病毒疗法联合PD-1/L1抑制剂必然在其中扮演着举足轻重的角色。

参考文献：

AntoniRibas,et al.Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy.cell.Volume 170, Issue 6.

来源：医麦客

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