JCO：精准肿瘤学时代--美国FDA在准入与安全之间找平衡

自1992年，美国食品和药物管理局（FDA）为简化危重及威胁生命疾病的药物审核和批准流程，出台过多种措施，包括加速批准、快速通道、优先审评以及突破性疗法4种。以上措施虽然提高了评审效率，让严重的疾病更早的获取药物；但加速批准往往是基于非RCT研究或替代终点的疗效，临床获益和安全性证据有限，导致患者可能会暴露于潜在的风险中。这其中的效益和风险该如何权衡？

在FDA批准流程提速措施实施的25年中，药物批准率稳步提高。加速批准了64种血液学/肿瘤药物，覆盖93种新的适应症， 其中包括53个用于新分子药物。尽管随机对照试验（RCTs）支持28％的适应症，其余72％仅是得到以客观缓解率为主要研究终点的单臂试验的支持。目前一些加速批准药物已经对临床实践产生了重大影响- 特别是黑色素瘤、肺癌、胃肠间质瘤、和慢性粒细胞白血病的药物都表现出总生存期的改善。然而，并非所有适应症都被认为具有临床获益，其中FDA批准的40%适应症（包括已在市场上销售超过5年的八种药物）由于尚未完成验证性试验而没有最终定论。通过加速审批通道批准的五种适应症药物（5％）已撤出市场。

最近研究表明，相比于欧洲和加拿大，肿瘤药物在美国更可能获得加速批准。但是，令人担忧的是，目前药物批准的速度主要来自于较低或宽松的监测标准。美国政府问责局曾认为FDA没有充分执行批准后的监管，仅将审批速度加快，但批准后监管数据的可及性或细节有限。除了需要对依据单臂研究和替代终点的证据获得批准的新型分子药物进行扩大监管审查外，严格一致的批准后监测更是需求的重心。

Hwang等对FDA批准的“突破性疗法”与“非突破性疗法”的癌症药物进行独立分析。在2012年至2017年期间FDA批准的58种新型癌症药物中，有25种被指定为突破性疗法。虽然FDA批准“突破性疗法”的中位时间比“非突破性疗法”短近2年，但应答率（37％v 39％），严重不良事件（38％v 36 ％）或总体死亡率（6％v 4％）。以上数据显示“突破性疗法”药物也并没有通过新的作用机制发挥作用。相比与“非突破性疗法”，尚无证据显示“突破性疗法”可以改善有效性或安全性，但在解释这些早期数据时需要谨慎。

Shepshelovich等评估了FDA批准的无RCT证据支持药物与上市后药品标签修改有关。在2006年1月至2016年12月期间获批的用于实体肿瘤的59种药物、109种适应症中。其中17项适应症（15.6％）未被RCT研究支持。RCT不支持的适应症往往更可能获得突破性疗法或通过替代终点获得加速批准，并且由于不良事件需要更多的上市后标签修改（71％ VS 29％； P = .002）。这一结果与所有FDA批准的新分子药物上市后安全结果一致：70％需要至少一次安全性更新。在未经RCT证据支持的药物批准，应警惕无法识别的不良事件。

对于疗效相似的药物，毒性则是推动临床决策制定的重要参考。即使是基于大型III期RCT证据批准的药，在真实世界观察研究中也常常发现较高比例的严重不良事件，如心血管并发症。所以要求高质量观察数据需要作为监管部门批准和上市后监管的合并补充条件。FDA最近与美国临床肿瘤学会及其他组织达成协议，需要获取大型观察数据库信息以补充监管批准和批准后监测的信息。因此，将患者报告数据（包括不良事件，生活质量，疾病症状，和身体机能）纳入监管部门批准和监督的依据，将成为FDA药物开发倡议的一个标准部分。

临床益处因癌症类型、疾病程度及治疗方式而异。每种治疗方案都受到可用替代治疗选择的影响。 FDA已经为某些特定疾病的替代研究终点批准制定了正式的指导原则。FDA认为对于治疗方案有限的晚期疾病，总体缓解率和可接受的毒性可作为审批依据。与此同时，还需要创新的试验设计，包括统计方法，来证明药物有效性或确定单臂研究的无效界值。免疫疗法在疗效评估方面同样存在挑战，如中位无进展生存期（PFS）或总体应答率并无法充分代表效应的延迟。同样，尽管对于早期乳腺癌患者，病理完全缓解（pCR）是一个很好疗效指标，但pCR区分药物间长期疗效的有限能力导致乳腺癌辅助治疗试验总是得到令人失望的结果。一个更合理的新辅助替代终点，应该是比pCR包含更多信息，比如能将预后和分子标记物对应答的影响考虑进去。

由于毒性、耐药性、研究组交叉及后续治疗方案的可及性，会出现PFS的获益未能转化为总体生存（OS）的改善。即使OS没有获益的情况下，FDA认为基于PFS的获益和改善的患者生活质量证据仍可获批。相反，高毒性和降低生活质量的药物可能会抵消适度改善的PFS或OS的益处。

尽管药物批准流程有了重大改进，但仍需考虑如何在提升药物可及性与患者安全性之间找到适当的平衡。对于长久未满足的治疗需求和罕见疾病，基于替代终点和非随机数据的加速批准仍不会消失。因此，必须在最终批准之前提供必要的安全性数据，并对某些亚组（如老年以及有合并症的患者）进行系统的上市后评估。此外，迫切需要更合理的试验设计来支持早期批准决策和明确能够预测临床益处的新型替代终点。FDA首先要以保护患者免受严重的药物不良反应为宗旨，同时提供合理、及时的新疗法，尤其是对那些药物选择有限的患者。同时，对快速审批监管模式的影响因素进行认真持续的评估至关重要。同样，需要监管机构，临床医生和患者共同参与，以平衡在获取有前景新药物的同时更好地保护患者免受伤害！

原始出处：Kuderer NM, Lyman GH. et al. Evolving Landscape of US Food and Drug Administration Drug Approval in the Era of Precision Oncology: Finding the Right Balance Between Access and Safety. J Clin Oncol. 2018 May 9

来源：肿瘤资讯

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