与时间赛跑，我们离新冠疫苗还有多远？

原创 Phoebe，JACKZHAO 梅斯医学

导语：寄以厚望的mRNA疫苗，先有药还是先有疫苗？

新冠肺炎发展到现在，国内和国外呈现出两种完全不同的情景。国内每日新增人数降到两位数，一个个“方舱医院”“关门大吉”，我们可以预见到武汉解封在即，胜利在望；但是放眼国外却一片通红告急，意大利、西班牙、德国、英国等欧洲诸国，伊朗、伊拉克等中东重灾区以及充满不确定性的美国的每日新增确诊人数与日俱增。

截至到今日最新数据国外确诊人数已超中国新冠肺炎数量，全球新冠肺炎累计病例数已突破168532例。国外新冠肺炎确诊病例已超87464例，死亡超3287例。

中东原油30％跌幅，Bloomberg

全球形势之严峻无异于疫情开始之时处于风暴中心的武汉。受疫情恐慌情绪的影响，欧洲、中东、亚洲的股市一片“”哀鸿遍野”，中东原油更是达到单日30％的跌幅，可以说这次疫情重创了世界经济。而更恐怖的是，随着确诊人数的逐渐增多，这种恐慌情绪还将继续蔓延，重创也会继续，钟南山院士日前表示，预测本次疫情在6月份结束是可以期待的，这意味着全球经济至少上半年都将受到潜在影响。

用“地球危机”来形容这次疫情，恐怕也不为过。现在能力挽狂澜，救世界人民与“水火之中”的方法，无非就两个，一个是特效药，另一个就是疫苗，而终极唯一解决手段还是疫苗。世界各国都在全球范围内都在寻找解药。

financial-world.org

近期，美国德国因疫苗纷争不断，特朗普重金从德国挖墙脚，欲垄断疫苗研发。据英国路透社3月15日报道，美国政府正试图说服研发新冠肺炎疫苗的德国公司CureVac搬到美国，并垄断其疫苗生产。而德国政府也开始竞价，希望该公司能留下。

据FT援引德国《周日世界报》(Die Welt am Sonntag)报道称，CureVac本月在其网站贴出新闻稿称，其首席执行官Daniel Menichella应邀访问了白宫，与特朗普及其新冠病毒工作组成员讨论了“快速开发和生产一种新冠病毒疫苗的战略和机遇”。Daniel Menichella在新闻稿中表示公司“非常有信心在几个月内开发出一种有效候选疫苗”。该公司表示，希望在夏初开始临床试验。

昨晚德国官员说，特朗普先生的提议并不存在，而CureVac已同意为“全世界”研制一种疫苗。CureVac上周表示，正在为临床试验选择其可能的两种最佳疫苗。

the-sun

CureVac是一家总部位于德国图宾根的生物制药公司，致力于开发基于信使RNA的疗法。该公司的重点是开发传染病疫苗以及治疗癌症和罕见病的药物。CureVac成立于2000年，2015年11月拥有约240名员工，2018年5月拥有375名员工。

mRNA疫苗是指在体外合成病毒的相关序列mRNA，将mRNA传递到人体细胞内形成免疫。CureVac是治疗性mRNA技术开发的先驱。公司基于mRNA技术专注于四个治疗领域：癌症免疫疗法，抗体疗法，治疗罕见疾病的分子疗法和预防性疫苗。CureVac的技术平台可以克服局限性，例如单链RNA（包括mRNA）的不稳定性。通过优化分子，可以提高其稳定性，同时提高翻译水平，而无需更改相应蛋白质的氨基酸序列。

癌症免疫疗法产品管线

罕见病管线

预防性/传染病疫苗管线

该公司此前在《柳叶刀》杂志上发表了来自一期临床试验CV7201的数据，CV7201是一种由mRNA制成的狂犬病疫苗。基于良好的安全性和免疫原性结果，该公司正准备开始开发更多全新疫苗的首批产品。

Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial，DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31665-3

此前发表在《柳叶刀》研究显示，2013年10月21日至2016年1月11日之间，在德国慕尼黑进行了一项开放性前瞻性的1期临床试验（该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT02241135。参与者为没有狂犬病疫苗接种史的健康男性和女性志愿者（年龄在18至40岁之间）发现具有较好的长期安全性和免疫原性。

皮内注射1 *皮下注射80μgCV7201的皮内免疫组群的体液免疫反应，first-in-human phase 1 clinical trial，DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31665-3

皮内注射1μg皮下注射80μgCV7201进行皮内免疫的扩大人群的细胞免疫应答，first-in-human phase 1 clinical trial，DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31665-3

该研究是首次在人类中证明，即基于mRNA的预防性疫苗相当安全并且能够在人体内诱导狂犬病抗体，并为改进该技术提供了重要指导。具有更好的持久性和更高的免疫记忆率的进一步开发，以提高在初免后的抗体效价，不仅可能提供更加廉价、稳定的狂犬病疫苗满足这种疫苗目前的公共卫生需求，而且还可以为将这个新颖的疫苗平台扩展到其他快速供应至关重要的传染病。

由于信使RNA（mRNA）与质粒DNA相比具有独特的功能，因此近年来在信使RNA（mRNA）中的使用正在增加，它可瞬时表达，无需进入细胞核，也没有插入诱变的风险。因此mRNA纳米药物在针对传染病和癌症的免疫接种，蛋白质替代，基因编辑和再生医学方面具有很大的未来应用前景，此次新冠疫苗研发就对mRNA寄以厚望。

正如Moderna总裁Stephen Hoge说， mRNA实际上就像生物学中的软件分子。因此，我们的疫苗就像是进入人体的软件程序，然后该程序运行并产生可以产生免疫反应的[病毒]蛋白。” 这意味着这种疫苗方法可以迅速扩大规模，从而在出现像新冠肺炎新型疾病并开始感染成千上万人时节省关键时间。

此前，美国总统特朗普与10家制药和生物技术公司的高管举行简报会，他在会上督促药企高管在数月内开发出新冠病毒肺炎疫苗，但美国国立卫生研究院（NIH）过敏和传染病研究所(NIAID)主任、美国疾控中心(CDC)顶级传染病专家Dr. Anthony Fauci却称疫苗的研制至少需要一年时间，两人为此还发生争论。

来源：C-SPAN

Dr. Anthony Fauci在3月12日听证会上称，称美国国立卫生研究院(NIH)与Moderna公司联合开发的疫苗新冠肺炎疫苗将几周内进入一期临床试验。此前Fauci说，该团队应该能够在收到初始病毒序列后大约两个半月内进入临床，然后进入为期三个月的临床一期试验。如果一切顺利，则该团队可能会在中国进行第2阶段的测试，这将需要六到八个月的时间。

https://www.marketwatch.com/story/coronavirus-vaccine-clinical-trial-starts-monday-us-official-says-2020-03-15?siteid=yhoof2&yptr=yahoo

美联社报道称，这是一项针对新型冠状病毒疫苗的临床试验将于周一（3月16日）开始，相比之前Fauci预期加快了近一个月，Moderna公司表示，这是应对全球卫生紧急情况下“创纪录的速度”。

Moderna

Moderna成立于2010年，总部位于马萨诸塞州，致力于设计信使RNA (即为mRNA)，以指导细胞合成可以作为药物或疫苗的蛋白质Moderna拥有行业内领先的mRNA技术平台。

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461

本次研究将四十五名受试者将被纳入三个队列之一，第一位参与试验的志愿者将在3月16日当天接受试验性疫苗，该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT04283461），ClinicalTrials.gov网站显示该项试验主要结局指标的最终数据收集日期将是2021年6月）。NIH为这项试验提供资金，试验将在西雅图的凯撒华州卫生健康研究所 (Kaiser Permanente Washington Health Research Institute )进行。

Moderna预防性疫苗管线，https://www.modernatx.com/pipeline

该临床试验旨在评估Moderna生产的mRNA-1273的安全性，反应原性和免疫原性。mRNA-1273是一种新型脂质脂质体（LNP）封装的基于mRNA的疫苗，可编码全长，预融合稳定的疫苗新型冠状病毒的刺突（S）蛋白。

开发抗冠状病毒疫苗/药物的的公司，来源：CNBC

除此之外，葛兰素史克、赛诺菲、强生公司等正加速针对新冠肺炎（COVID-19）的疫苗开发。

那么，全球“老药新用”与“新药和疫苗研发”并举的状态下。到底是先有疫苗，还是先有药？

要解答这个问题，我们需要了解研制疫苗和新药流程。

我们首先介绍以下疫苗的研制流程。2018年7月28号中国药品监管的微博曾经科普过这个问题，文中指出一个疫苗从研发到上市，至少要经过8年甚至20多年漫长的研发历程，因为疫苗的研制要经过包括临床前研究、申报临床、临床试验机构申请、注册临床试验、疫苗上市、疫苗生产6个过程，其中临床前研究一般需要5-10年，而最为耗时的阶段是临床试验。临床试验一般分为I/Ⅱ/Ⅲ期三个研究阶段。国家对疫苗人体临床试验有严格的管理规定，包括《药物临床试验质量管理规范》《疫苗临床试验质量管理指导原则》《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》《药品不良反应报告和监测管理办法》《疫苗临床试验技术指导原则》《临床试验数据管理工作技术指南》等等。各期临床试验从人员到现场以及监查都有严格的标准操作程序（SOP）要求。全部临床试验一般耗时至少3-8年，有的甚至长达10年以上。每期临床试验都设有严密的安全性监测、严格的终止标准，每个疫苗都可能因为达不到预设目的或预期要求在临床期间被叫停，甚至被终止。这么看来，Dr. Anthony Fauci所说的1年时间，已经是飞速了。

而一种新药从研发到上市所用的时间同样漫长。我们以小分子化合物药为例，其过程包括新药的发现、临床前研究、临床研究、新药申请、批准上市、IV期临床研究6个阶段。而每个阶段中又会细化为许多小的工作流程。我们以新药的发现为例详细聊一下。在新药的发现这部分，又分为药物作用靶点以及生物标记的选择与确认、先导化合物的确定、构效关系的研究与活性化合物的筛选、候选药物的选定4部分。

1. 药物作用靶点以及生物标记的选择与确认：

在以前，通常我们知道某一种药对某一种症状起效，但是并不知到为什么起效，通过什么途径起效，这种解释拿中药举例子再合适不过。又比如我们熟知的阿司匹林（aspirin），百年来人们都知道它有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌的作用。

VANE, J. Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs. Nature New Biology 231, 232–235 (1971). https://doi.org/10.1038/newbio231232a0

但是直到1971年英国科学家John R. Vane 在《Nature》期刊发表文章，才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成。对药物作用机理的研究离不开现代医学技术的发展和人类基因图谱的建立。

2. 先导化合物的确定：

一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。

3. 构效关系的研究与活性化合物的筛选：

围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。

4. 候选药物的选定：

通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。这就是一种新药研发的第一部分，在这部分，成功率大概在0.05％-0.1％之间，所以往往需要反复的试验，时间之长可想而知。一种新药从研发到上市往往需要大概15年的时间。

讲到这，我们好像能得出一条结论——疫苗和新药短时间内都不会出现。前段时间，网传“全球第一支新冠病毒疫苗阶段性成功注射到陈薇院士的左臂上“的消息也被辟谣。疫苗的出现并不会这么快，即便是在这种特殊情况下，一些流程被简化，但是其基本的步骤和流程是不可替代的。

从新冠肺炎出现，临床医生就在寻找相应的治疗药物，先后有阿比多尔、磷酸氯喹、瑞德西韦、克力芝等药物被提及，2月5日，瑞德西韦在武汉启动临床试验。不过，很快就有临床试验患者招募难的消息传出。3周后，吉利德公司宣布启动全球瑞德西韦临床试验，初步的实验结果一两个月之后就会拿到。这种从已有的药物里面筛选出对抑制新冠病毒有效的药物，实际上大大缩短了药物的研发过程，所以相比与疫苗的出现，“老药新用”思路可能更快一些。

参考文献：

1. 参考：中国药品监管——一支疫苗的诞生http://www.phystandard.com.cn/newsdetail.aspx/c65c607f-b190-4d73-b381-2c404db281b7

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02241135

3.https://www.labiotech.eu/medical/curevac-mrna-jpmorgan-failure/

4.https://www.marketwatch.com/story/coronavirus-vaccine-clinical-trial-starts-monday-us-official-says-2020-03-15?siteid=yhoof2&yptr=yahoo

5. https://fortune.com/2020/03/15/coronavirus-vaccine-moderna-trial-start/

来源：梅斯医学

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