OX40/OX40L：癌症及自免疫明星靶点

图3. OX40/OX40L 相互作用模型

缩写：Th2（辅助性T细胞2）、NK（自然杀伤细胞）、TCR（T细胞受体）、MHC（主要组织相容性复合体）、APC（抗原提呈细胞）

OX40L是三聚体，每个OX40L与三个OX40分子结合。OX40/OX40L信号可通过PI3K-PKB/AKT、活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）和 NF-κB等途径启动下游系列信号途径。OX40/OX40L信号对这些途径的持续激活导致部分抗凋亡B淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族成员（如 Bcl-xL、Bcl-2 和 Bfl-1）及调节细胞分裂分子上调，从而介导细胞因子及T细胞活化和增殖。

OX40/OX40L 存在逆向信号转导，其逆向信号可通过调节胞内游离钙离子水平参与内皮细胞中基质金属蛋白酶 9（matrix metalloprotein 9，MMP-9）表达调控 。此外，OX40/OX40L 的逆向信号则能促进 DCs成熟及B细胞活化，并促进生发中心（Ger-minal centers，GCs）形成和 DCs 分化成熟，使B细胞产生高效价抗体及抗体类别转换。

3、OX40与疾病治疗

癌症

OX40信号可以促进CD4和CD8T细胞的存活，维持BCL-XL、BCL-2和survivn等抗凋亡蛋白的表达，增强细胞因子的产生，如IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ，增强肿瘤特异性效应T细胞的免疫应答，并增强肿瘤特异性记忆T细胞的产生。

尽管OX40的研究结果很有希望，但单药并不足以治疗所有癌症类型或所有患者。通过小鼠模型研究表明，抗OX40与其他单克隆抗体、化疗药物和细胞因子联合使用相比单药疗法显示出了更高的治疗效果，因此为临床开发提供了鼓舞人心的方向。

自身免疫性疾病与炎症

自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。

临床试验和动物模型已经证明阻断OX40或OX40L可以对自身免疫性疾病起到治疗作用，包括EAE、SLE、RA、结肠炎、AEU、1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病（GVHD）和炎症性肠病（IBD）。

另外，OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，从而促进炎症的发生。因此，OX40和OX40L也有望成为特应性皮炎（AD）等治疗的一个新靶点。

4、OX40相关药物进展

目前欧美以及国内的相关药企均已涉足该靶点药物研究，全球范围内，其中已有多款药物进入临床阶段，最快的已经进入3期临床

rocatinlimab（AMG 451/KHK4083）

中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，安进（Amgen）启动了三项国际多中心3期临床试验，以评估rocatinlimab（AMG 451）不同治疗方案治疗中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的有效性、安全性和耐受性。

公开资料显示，rocatinlimab是一种创新的全人源化抗OX40单克隆抗体，安进通过与协和麒麟（Kyowa Kirin）达成一项高达12.5亿美元的合作，以共同开发和商业化该产品。

Amlitelimab

2023年11月14日、12月25日，赛诺菲陆续在Clinicaltrials.gov网站上注册了OX40L抗体Amlitelimab治疗中至重度特应性皮炎的两项三期临床，于2024年上半年启动，分别计划入组420例患者，预计2025年9-10月完成。

BGB-A445

百济神州OX40抗体新药BGB-A445，启动临床二期，联合治疗招募PD-（L）1治疗失败的非小细胞肺癌患者。

IBI356

2023年12月25日，据CDE临床试验登记与信息公示平台，信达生物OX40L单抗 IBI356 启动临床，用于特应性皮炎。这是国内首款获批临床的OX40L单抗。

IMG-007

2023年8月21日，创想生物宣布了其产品OX40抑制性抗体 IMG-007的I 期研究的顶线结果。在这项研究中，IMG-007表现出良好的安全性，IMG-007组未见比安慰剂组更高比例的特别不良事件（除了无剂量相关性的一些孤立 COVID-19病例），没有受试者报告任何与治疗相关的不良事件。重要的是，未报告发热或寒战事件。

IMG-007是一种人源化IgG1单克隆抗体，能特异性地结合OX40受体，并阻断OX40和OX40L之间的信号转导。因其Fc区经过了生物工程改造，具有更长半衰期并没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应，可以消除ADCC所导致的潜在安全风险。

目前，使用OX40靶向药物的临床试验最大的挑战是它作为单药或与ICB联合使用时的安全性。OX40/OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战，但也很难阻挡研发热情。近两年制药巨头纷纷布局OX40领域，期待未来能够有更多的优秀产品问世。