2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑举行，ESMO年会是欧洲最有影响力的肿瘤学会议，在世界范围内也享有盛誉。本届ESMO年会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。靶向治疗作为晚期非小细胞
肺癌（
NSCLC）重要的治疗模式，在今年的ESMO大会上亦有众多研究报道。随着三代EGFR TKI奥希替尼在
临床的广泛应用，探寻奥希替尼的耐药机制，以期精准克服耐药成为当下的研究热点。来自美国MD Anderson癌症中心的Vassiliki Papadimitrakopoulou教授现场报道了AURA3研究中，EGFR T790M突变晚期NSCLC接受奥希替尼治疗的耐药机制。
背景
大部分患者在使用一代或二代EGFR-TKI治疗后会产生耐药，耐药患者中约50%发生了EGFR T790M突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，能够高效、选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变，同时具有中枢神经系统活性。在III期研究AURA3中， EGFR-TKI一线治疗后肿瘤进展且存在T790M突变的晚期NSCLC患者，奥希替尼对比铂类-培美曲塞联合治疗，能更为显着地延长患者的无病生存期（PFS）、提高客观缓解率（ORR）。本研究分析了AURA3研究中EGFR T790M突变接受奥希替尼治疗后肿瘤进展的晚期NSCLC患者的基因图谱，关注奥希替尼耐药的获得性耐药突变机制。
目前，已有一些研究报道了二线及以上使用奥希替尼治疗的耐药机制，但均为小样本研究，且混合分析了组织和血浆样本的结果。既往研究报道显示，奥希替尼二线及以上治疗，约42%-68%的患者会发生T790M突变丢失，同时常常伴随有其他一系列的耐药机制。此外，还检测到同一患者同时存在不同耐药机制，最常见的包括EGFR C797S突变伴随MET基因扩增。其它的耐药机制包括但不局限于除C797S突变的其他EGFR获得性罕见突变以及EGFR，HER2，KRAS，PIK3CA基因扩增等。
方法
随机III期研究AURA3入组了局部晚期或者转移性 NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗后进展；有记录的EGFR敏感性突变；一线EGFR-TKI治疗后由中心实验室确认组织标本有T790M突变；入组患者分别在治疗基线和肿瘤进展或治疗终止时采集血浆样本。本次耐药分析旨在探索分析AURA3试验中，使用奥希替尼后肿瘤进展或终止治疗患者的获得性耐药机制。
本研究纳入血浆基线水平可检出EGFR敏感性突变 (L858R / ex19del) 和/或T790M突变的患者，采用NGS检测平台Guardant 360 (包括73 基因）检测配对基线和肿瘤进展/终止治疗时的血浆标本。共113名患者有有效配对的NGS数据，其中奥希替尼组83例（83/279，30%），铂类-培美曲塞组30例（30/140，21%）。血浆NGS分析着重探索可检测的ctDNA基因组突变。非基因层面的耐药机制，包括小细胞
肺癌（SCLC）转化和蛋白表达的改变，不在本研究范围；此外，基因扩增在血浆检测中常被低估。两组患者血浆检测情况分布见下图。
结果
AURA3
临床试验中的所有患者，肿瘤组织EGFR T790M 突变均为阳性。少数患者，血浆未检测到T790M突变，可能反应了血浆和组织NGS的敏感性差异。
T790M丢失
T790M突变丢失是指血浆的基线水平检测到T790M突变，但在肿瘤进展和/或终止治疗时并没有检测到T790M突变。本研究中，49%的患者出现T790M突变丢失， 这一结果与既往的研究相一致（范围： 42%–68%）。T790M突变丢失在ex19del的患者中更常见，ex19del vs L858R突变分别为83% vs 14%。此外，T790M突变的消失常常同时伴随其他耐药性机制的出现。
获得性耐药突变
21%的患者中检测到EGFR获得性突变，最常见的是C797S (10/73 [14%])。在这些有C797X突变的患者中， L858R突变患者发生的比例稍高于ex19del，分别为63% vs 36%。当与T790M突变同时存在时，所有C797X均为顺式突变。出现EGFR获得性突变的患者，均在肿瘤进展和/或终止治疗时仍保留T790M突变。约19%的患者在肿瘤进展和/或治疗终止时出现MET扩增，其中有7%的患者同时发生EGFR C797S突变；1%的患者同时发生EGFR G797S突变和HER2扩增。出现MET扩增的患者中，肿瘤进展和/或治疗终止时，T790M突变丢失（43%) 和T790M突变保留(57%)的患者几乎均等。HER2扩增(5%)可以与EGFR L792X突变+C797X突变+PIK3CA扩增 (1%)、EGFR G796S突变+MET扩增 (1%)，以及PIK3CA扩增 (1%)同时存在。在3%的患者检测癌基因的融合，并伴随EGFR C797X突变 (1%)或MET扩增（1%）的发生。同时，还检测到BRAF V600E突变患者伴随MET扩增或FGFR3-TACC3融合，两者也同时伴有EGFR C797X 突变。
12%的患者出现细胞周期基因改变，并伴随MET扩增 (5%)，HER2+PIK3CA扩增(3%)，MET扩增+EGFR C797X 突变(1%)和MET扩增+C797X突变+BRAF V600E突变 (1%)。
研究者同时探索了接受奥希替尼治疗的PFS与其耐药机制的关系，结果显示，奥希替尼的耐药机制存在异质性，并且每种机制的样本数都很少。T790M突变丢失者相比于T790M保留者，中位PFS相对较短，分别为5.54个月(95% CI 4.14， 9.69) vs 7.06个月(95% CI 5.62， 10.97)。
总结
在AURA3研究中，奥希替尼的耐药机制存在多种不同模式的组合，与既往报道的一致。耐药机制中包括一些有对应靶向药物的改变，这对于后续治疗的选择具有重要临床意义，最常见的耐药机制是EGFR获得性突变和MET扩增。其中，EGFR C797X突变是最常见的EGFR获得性突变，19%（14/73）的患者中检测到不止一种耐药相关性改变。大约一半的患者发生T790M突变丢失。探索奥希替尼耐药的新机制和与之对应的治疗策略研究正在进行。
来源：肿瘤资讯
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