赖氨酸乳酸化（Kla）与代谢和基因转录密切联系，在多种生物过程中发挥关键作用。然而，Kla的调控机制和生物学效应仍有待深入研究。
2024年4月26日，天津医科大学张锴教授课题组在nature communications在线发表题为“HBO1 catalyzes lysine lactylation and mediates histone H3K9la to regulate gene transcription” 的研究论文，该研究报告了HBO1具有赖氨酸乳酸化转移酶功能，并介导组蛋白Kla调控转录，影响肿瘤进程。具体来说，HBO1被发现具有Kla的催化活性，其中E508是关键酶活位点；而支架蛋白JADE1和BRPF2对这一催化过程具有促进作用。
定量蛋白质组学揭示了HBO1调控的内源性Kla位点，其中对组蛋白H3K9la尤为显著。HBO1介导组蛋白H3K9la调控的基因转录与肿瘤发生密切相关，这通过宫颈癌细胞实验和宫颈癌临床组织样本得到了证实。总的来说，该研究发现了HBO1可以催化乳酸化修饰的发生，并揭示了其介导组蛋白乳酸化调控转录的分子机制，为Kla发生机制和功能提供了新的见解。
当前的研究表明，乳酸不仅可作为能量来源和糖异生前体，而且是一个重要的信号分子，在代谢和非代谢过程发挥重要功能。随着组蛋白赖氨酸乳酸化修饰（Kla）的发现，乳酸堆积驱动的Kla在肿瘤、代谢性疾病、免疫微环境等领域的功能和效应不断被揭示。因此，理解Kla的调控机制至关重要。目前已报道p300可以催化组蛋白Kla发生，但多种证据提示可能还有其它修饰酶调控组蛋白Kla的发生。
该研究通过分子对接和结构分析，筛选出HBO1与乳酸辅酶A具有较强的亲和作用，随后实验发现HBO1过表达可增强组蛋白Kla水平，而敲除、敲降HBO1后组蛋白Kla水平明显下降。体外实验进一步揭示，HBO1具有Kla催化酶活性且E508是关键活性位点。
定量蛋白质组学分析揭示了HBO1显著调控的95个Kla位点，其中对组蛋白H3K9la尤为偏好。这一现象通过HBO1的敲除、敲降、回补等实验得到证明，并发现支架蛋白JADE1和BRPF2可促进HBO1对H3K9la的催化活性。
CUT&Tag分析揭示了HBO1介导组蛋白H3K9la调控的潜在靶基因，它们涉及的通路与肿瘤发生具有联系。进一步通过宫颈癌、乳腺癌和肝癌等7种细胞系HBO1敲除的肿瘤行为研究和宫颈癌临床组织样本分析，提示HBO1介导组蛋白H3K9la的转录调控，与肿瘤的发生和行为具有密切联系。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
总之，该研究发现了HBO1具有Kla的修饰酶活性，揭示了HBO1介导组蛋白H3K9la调控基因转录，促进肿瘤发生的分子机制，为Kla的调控机制和功能研究提供了新的见解。
天津医科大学基础医学院博士生牛紫萍、陈晨博士、博士生王思雨和南开大学生命科学院鲁聪聪副教授为该论文的共同第一作者。天津医科大学基础医学院张锴教授和陈晨博士为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和天津医科大学基础医学中心卓越计划的支持。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-47900-6
来源：iNature
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