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脆性X综合征(FXS)是一种破坏性的X连锁遗传病，也是智力残疾最常见的遗传原因。它是由Fmr1基因内的CGG重复扩增导致脆性X智力低下蛋白（FMRP）的表达丧失所致。FX表型的特点是mRNA翻译率的构成性增加，突触和树突棘的形态不成熟，突触可塑性异常，神经兴奋毒性，和神经兴奋性增强。
已有的研究显示，Fmr1及其同源物Fxr2的耗竭会减少突变小鼠的脂肪沉积，并导致更高的食物摄入量、增加小鼠的氧消耗和二氧化碳的产生，这表明突变小鼠的氧化磷酸化未耦合。
在人类自闭症谱系障碍患者中，研究人员也观察到了乳酸水平的升高，表明线粒体功能障碍驱动的糖酵解的增加。
线粒体是正常突触形成的必要条件，因此线粒体本身也会发生发育可塑性，线粒体的结构和功能在发育过程中会发生较大变化。最近，研究人员在CELL杂志发文，描述了Fmr1-/y小鼠的神经元有线粒体内膜渗漏，并导致了 "渗漏代谢"。
在人类脆性X综合征（FXS）成纤维细胞和Fmr1-/y小鼠神经元中，通过轻度耗竭其c亚基或药物抑制来关闭ATP合成酶泄漏通道，可以使刺激诱导和构成性mRNA翻译率正常化，降低乳酸以及关键的糖酵解和三羧酸（TCA）循环酶水平，并触发突触成熟。
FMRP通过刺激依赖性的ATP合成酶β亚基翻译来调节野生型(WT)突触中的ATP合成酶泄漏通道闭合，但是在FXS的突触中没有相应的机制。刺激依赖性的ATP合成酶β亚基翻译增加了ATP合成酶与其c亚基的比例，从而提高了ATP的生产效率和突触生长。
相反，在FXS中，由于无法关闭发育c亚基的泄漏，阻止了刺激依赖性突触的成熟。
因此，本研究发现FXS神经元和细胞的线粒体内膜泄漏是由ATP合成酶c亚基水平异常引起的。c亚基泄漏导致线粒体泄漏代谢表型的持续存在，其特征是高糖酵解通量、高乳酸水平以及糖酵解和TCA酶水平的增加。漏泄还异常地升高了整体和特异性蛋白质的合成。关闭ATP合成酶c亚基漏可以促进发育，减轻自闭症行为。
原始出处：
Pawel Licznerski et al. ATP Synthase c-Subunit Leak Causes Aberrant Cellular Metabolism in Fragile X Syndrome, CELL (2020). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.008
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