Circ Res：澳门大学狄利俊等发现GSK3β缺乏会扩张肥胖脂肪血管进而减轻代谢紊乱！

在脂肪组织（AT）扩张的同时保持良好的血管系统可以显著降低代谢并发症的风险。虽然已知GSK3β（糖原合成酶激酶3β）在各种细胞过程中起作用，但其在AT和调节体内稳态中的特定功能尚未报道。

2024年12月4日，澳门大学狄利俊、Wang Li共同通讯在Circulation Research在线发表题为“GSK3β Deficiency Expands Obese Adipose Vasculature to Mitigate Metabolic Disorders”的研究论文，该研究发现GSK3β缺乏扩张肥胖脂肪血管以减轻代谢紊乱。

该研究结果首次证明，脂肪细胞特异性敲除GSK3β可扩大AT血管化并减轻肥胖相关的代谢紊乱。脂肪细胞中缺乏GSK3β而非GSK3α会激活AMPK （AMPactivated protein kinase， AMPK活化蛋白激酶），导致HIF-2α磷酸化和核积累增加，从而增强转录调控。因此，脂肪细胞增加了VEGF（血管内皮生长因子）的表达，VEGF与内皮细胞上的VEGFR2结合，促进血管生成，扩张血管，改善肥胖AT内的血管灌注。GSK3β缺乏促进AT重塑，通过增加胰岛素敏感激素脂联素和保持健康的脂肪细胞功能，将不健康的脂肪细胞功能转向更健康的状态。这些作用导致肥胖AT中的纤维化、活性氧和内质网应激减少，并改善与肥胖相关的代谢紊乱。因此，脂肪细胞中GSK3β的缺失激活AMPK/HIF-2α/VEGF/VEGFR2轴，促进肥胖AT内血管扩张。这可以显著改善局部微环境，减少炎症并有效改善与肥胖相关的代谢紊乱。

脂肪组织（AT）表现出显著的可塑性，可根据能量摄入的变化进行快速动态的扩张或收缩，从而维持全身能量代谢平衡充足和组织良好的血管化是组织扩张和正常生理功能的关键。这个至关重要的过程是通过血管生成来完成的，这需要从先前存在的血管中形成新的血管。在肥胖AT中，血管生成和脂肪生成的分离导致血管供应不足，从而减少流向AT的血流量。由不受控制的组织扩张引起的慢性肥胖引发一些病理改变，包括缺氧、活性氧（ROS）的产生、内质网应激、纤维化和脂肪细胞坏死/凋亡。这些变化，尤其是缺氧，在AT功能障碍、胰岛素抵抗、免疫细胞浸润和炎症中起因果作用，从而导致代谢紊乱的发生。

与AT扩张同时发展的成熟血管系统显著改善了局部缺氧状况，减少了氧化应激，减轻了炎症，从而降低了胰岛素抵抗和2型糖尿病发病的风险。在代谢性疾病的早期和晚期都已证实了诱导血管化的有益作用。因此，血管性被认为是在不同生理和病理状态下维持AT内部稳态的限速步骤。

机理模式图（图源自Circulation Research）

GSK3是一种抑制糖原合成酶活性的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有广泛的生物学功能。GSK3α和GSK3β在所有哺乳动物细胞中广泛表达，并参与许多代谢和葡萄糖稳态相关的信号通路。在全身敲除GSK3α的小鼠中观察到胰岛素抵抗改善和葡萄糖耐量增加。然而，这些影响并不归因于肝脏或肌肉中GSK3α的敲除，因为肝脏或肌肉特异性GSK3α敲除动物不会引起类似的影响。小鼠全身GSK3β敲除是致命的，小鼠肌肉特异性敲除表明GSK3β主要调节肌肉中的糖原合成酶活性和胰岛素活性。在肝脏中，GSK3β对胰岛素抵抗或葡萄糖代谢无显著影响GSK3亚型的其他组织特异性功能如何在调节代谢和胰岛素活性中发挥作用仍然是一个悬而未决的问题。

在这里，研究人员探索了GSK3β的脂肪细胞特异性功能，最值得注意的是它在高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖AT中的生物学和病理生理作用。观察到脂肪细胞特异性GSK3β缺失小鼠的炎症减少，胰岛素敏感性改善，以及更有利的微环境。在机制上，GSK3β缺乏增加AMPK 活性，刺激HIF-2α（缺氧诱导因子2- α）磷酸化和核积累，增加其靶基因VEGF在脂肪细胞中的表达。然后，VEGF与内皮细胞上表达的VEGFR2结合，促进血管化，增加AT的灌注，从而减轻肥胖相关的代谢紊乱。总之，该研究结果揭示了新的GSK3β/AMPK/HIF-2α/VEGF/ VEGFR2级联轴在肥胖期间介导AT内脂肪细胞和内皮细胞之间的串扰的重要性。该轴在调节血管化和调节肥胖AT恶化的微环境中起着至关重要的作用，从而影响炎症和胰岛素敏感性。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325187